作者簡介：顧建文，著名腦外科專家，博士導(dǎo)師，解放軍第306醫(yī)院院長，主任醫(yī)師，全軍神經(jīng)外科副主委，中華醫(yī)學(xué)會理事。

蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良( protein-energy malnutrition，PEM)是因食物供給不足或疾病因素引起的一種營養(yǎng)缺乏病，臨床上可分為惡性營養(yǎng)不良型、消瘦型和混合型三種類型。有研究表明，嬰幼兒時嚴重蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良將會影響大腦發(fā)育，營養(yǎng)不良的兒童比正常兒童有更多的學(xué)習(xí)和行為障礙問題。營養(yǎng)不良，尤其孕產(chǎn)婦營養(yǎng)不足是妨礙胎兒大腦正常發(fā)育的一個重要的非遺傳因素。

蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良影響腦功能的機制

影響腦組織的結(jié)構(gòu)改變圍生期是胎兒腦發(fā)育的關(guān)鍵時期，在這期間孕產(chǎn)婦出現(xiàn)營養(yǎng)不良會導(dǎo)致后代的中樞神經(jīng)系統(tǒng)形態(tài)發(fā)育障礙，從而使其生物學(xué)功能受損。研究發(fā)現(xiàn)，孕期蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良大鼠的子代在胚胎期( E15)時的大腦皮質(zhì)厚度變薄。妊娠與哺乳期限制蛋白質(zhì)和脂肪酸的攝入，子代小鼠在產(chǎn)后第70天腦重量減少25%。另外，通過主動脈結(jié)扎術(shù)限制動物的能量攝入可發(fā)現(xiàn)，其子代在胚胎第7天會出現(xiàn)腦重量降低現(xiàn)象。因此，在不同發(fā)育時期，機體組織對營養(yǎng)不良的反應(yīng)程度可能與細胞的發(fā)育狀況有關(guān)。PEM影響腦的發(fā)育主要包括神經(jīng)細胞的增殖、分化、遷移以及髓鞘和突觸的形成。動物實驗證明，產(chǎn)前和產(chǎn)后蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良可導(dǎo)致腦細胞數(shù)減少和突觸、髓鞘形成異常。另外，成年大鼠的蛋白質(zhì)攝入分別限制6、12和18個月時均出現(xiàn)齒狀回顆粒細胞、海馬CA3錐體神經(jīng)元逐漸減少的現(xiàn)象。長期營養(yǎng)不良可導(dǎo)致海馬區(qū)的突觸微體系結(jié)構(gòu)改變，研究進一步證實，蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良大鼠的海馬區(qū)神經(jīng)元和突觸會永久地減少。同樣，在歷時3個月的蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良成年大鼠的腦中發(fā)現(xiàn)海馬膽堿能神經(jīng)元、γ-氨基丁酸神經(jīng)元的分布明顯減少。許多研究表明，營養(yǎng)不良不僅是影響神經(jīng)元的數(shù)量，而且對神經(jīng)膠質(zhì)細胞的發(fā)育也有著重要的影響。如產(chǎn)后營養(yǎng)不良會影響星形神經(jīng)膠質(zhì)、少突神經(jīng)膠質(zhì)和小膠質(zhì)細胞的發(fā)育。膠質(zhì)細胞延遲發(fā)育或過早成熟均會導(dǎo)致嚴重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。

另外，產(chǎn)前PEM和長期慢性蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良損害大腦的結(jié)構(gòu)變化還涉及睡眠調(diào)節(jié)中樞、視交叉上核及腦干的中縫核和藍斑。臨床上也有發(fā)現(xiàn)，不少營養(yǎng)不良病人出現(xiàn)腦發(fā)育不良和腦部結(jié)構(gòu)異常的現(xiàn)象。Gunston等報道，各種類型的PEM病人均存在不同程度的大腦萎縮。嚴重能量攝入不足病人、混合型營養(yǎng)不良病人和嚴重蛋白質(zhì)缺乏病人有腦萎縮的分別占42．9%、91．7%和71．4%。另一項研究也發(fā)現(xiàn)，3歲以下的中重度PEM病人有腦萎縮的占75%。Househam等從嚴重缺乏蛋白質(zhì)的兒童頭顱CT發(fā)現(xiàn)，他們在患病早期就有明顯的嚴重腦萎縮，而在營養(yǎng)康復(fù)后期腦萎縮癥狀有所改善。此外，低出生體重新生兒在成長過程中更容易出現(xiàn)蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良和代謝異常的癥狀。臨床上用MＲI檢測發(fā)現(xiàn)，該類病兒在8歲時雙側(cè)海馬體積縮小，并伴某些空間認知、記憶障礙。這些病兒營養(yǎng)不良通常不是腦的總?cè)萘肯陆?，而是某些特定區(qū)域體積的減少，從而導(dǎo)致長期的認知、記憶障礙和學(xué)習(xí)能力缺陷。

影響腦內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)化學(xué)物質(zhì)的水平營養(yǎng)不良動物神經(jīng)系統(tǒng)的化學(xué)物質(zhì)可發(fā)生改變，尤其是神經(jīng)遞質(zhì)的改變。產(chǎn)后營養(yǎng)不良大鼠的下丘腦和海馬區(qū)多胺含量減少，斷奶后子鼠限制蛋白質(zhì)攝入1年后也會引起紋狀體和小腦內(nèi)的多巴胺、去甲腎上腺素和腎上腺素及其代謝產(chǎn)物高香草酸的水平下降，而這些物質(zhì)的變化早已證實會引起小鼠運動協(xié)調(diào)障礙。營養(yǎng)不良導(dǎo)致大腦前額葉皮層、下丘腦、海馬區(qū)和紋狀體的多巴胺水平降低，可導(dǎo)致營養(yǎng)不良動物的學(xué)習(xí)行為障礙和多動癥。蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良導(dǎo)致多巴胺和兒茶酚胺的減少，可能是由于酪氨酸的攝入減少。因為在低蛋白質(zhì)高糖飲食的大鼠中發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)酪氨酸水平降低［20］。還有報道，產(chǎn)前蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良導(dǎo)致母、子腦內(nèi)紋狀體的酪氨酸水平下降，而酪氨酸和色氨酸的水平下降與注意力障礙有關(guān)。5-羥色胺( 5-HT)是腦內(nèi)一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，5-HT受體( 5-HT1A)是參與海馬區(qū)調(diào)控學(xué)習(xí)和記憶功能的一個關(guān)鍵受體。蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良大鼠的海馬區(qū)內(nèi)5-HT濃度和5-HT受體水平降低。有研究發(fā)現(xiàn)，突觸內(nèi)的5-HT耗竭會導(dǎo)致突觸形成的密度下降和空間學(xué)習(xí)能力的減退。另有研究報道，產(chǎn)前蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良的動物腦內(nèi)海馬區(qū)、紋狀體、腦干和前額葉皮質(zhì)的5-HT水平并無改變。這可能與機體壓力水平有關(guān)。因為慢性營養(yǎng)不良被認為是一種慢性壓力。這兩項研究結(jié)果的差異原因仍有待進一步探討。

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子是腦內(nèi)含量最多的神經(jīng)營養(yǎng)因子。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子可上調(diào)基底前腦內(nèi)的乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶的表達水平，而中樞膽堿能系統(tǒng)的損害是認知記憶能力受損的最直接證據(jù)。圍生期母鼠低蛋白質(zhì)飲食可導(dǎo)致4周齡子鼠腦內(nèi)海馬和皮質(zhì)的蛋白質(zhì)含量和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平均明顯減低。且通過MOＲＲIS水迷宮試驗發(fā)現(xiàn)，圍生期蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良對子鼠空間辨別能力有損害作用。

谷氨酸鹽是大腦中最重要的興奮性遞質(zhì)之一。用低蛋白質(zhì)喂養(yǎng)方法發(fā)現(xiàn)，營養(yǎng)不良子鼠皮質(zhì)谷氨酸鹽水平明顯降低，在21 d對抑制回避實驗的反應(yīng)亦明顯慢于正常對照組，并證實實驗組有記憶的損傷?？傊?，早期營養(yǎng)不良對中樞神經(jīng)系統(tǒng)生化改變是確切的。其機制是多方面的，但目前仍未研究清楚。

影響腦組織的氧化應(yīng)激平衡營養(yǎng)不良對腦的影響不僅是因為蛋白質(zhì)缺乏，而且還包括氧化損傷的積累和抗氧化能力的下降。長期嚴重蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良引發(fā)產(chǎn)生的氧化因子會對大分子物質(zhì)造成損害。PEN增加腦部脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的氧化損傷，從而干擾蛋白質(zhì)的合成和相關(guān)酶的活性，如抗氧化酶活性降低，可能影響腦內(nèi)抗氧化系統(tǒng)和損傷細胞膜的完整性和穩(wěn)定性。Manary等發(fā)現(xiàn)，嚴重營養(yǎng)不良的兒童體內(nèi)普遍存在氧化應(yīng)激狀態(tài)，因為他們的尿液中酪氨酸、苯丙氨酸等氧化應(yīng)激產(chǎn)物濃度升高?？傊琍EM時，腦內(nèi)出現(xiàn)氧化應(yīng)激失衡和抗氧化能力下降，但這仍需更多的研究來評估營養(yǎng)不良時氧化狀態(tài)對腦功能的影響。

蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良對腦功能的影響

早期蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良會使學(xué)習(xí)和記憶功能受損。試驗證明，長期早期營養(yǎng)不良兒童的學(xué)習(xí)成績和智力下降。未成年前期的蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良大鼠的記憶、智力受損，可能是由于營養(yǎng)不良導(dǎo)致內(nèi)側(cè)隔核和(或)海馬區(qū)的膽堿能神經(jīng)元變性，但無足夠的證據(jù)證明這種變性是不可逆的。當返回到標準蛋白質(zhì)飲食的第10天時，青春期前的大鼠記憶相關(guān)行為的障礙幾乎完全可逆轉(zhuǎn)至一個正常的水平，說明營養(yǎng)康復(fù)與標準的蛋白質(zhì)飲食可逆轉(zhuǎn)蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良所致的海馬區(qū)域的退行性變化，這可能是由于蛋白質(zhì)的及時補充使部分突觸獲得再生和膽堿能系統(tǒng)復(fù)蘇。相反，另有一些研究表明，在大腦發(fā)育時期長期蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良會導(dǎo)致學(xué)習(xí)和行為上的永久缺陷。到目前為止，青春前期蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良引起的智力障礙是否可逆轉(zhuǎn)的意見仍未統(tǒng)一。但目前較多學(xué)者認為，長期、重度的營養(yǎng)不良，尤其是發(fā)生在幼年時期的營養(yǎng)不良，往往可引起神經(jīng)系統(tǒng)解剖學(xué)的改變，從而導(dǎo)致不可逆的智力損傷，但輕度或中度營養(yǎng)不良，特別是發(fā)生在較大年齡和歷時較短的營養(yǎng)素缺乏的兒童，并不會引起神經(jīng)細胞結(jié)構(gòu)上的改變，因此，它們對智力的影響是可逆的。腦發(fā)育不全和各種腦功能障礙所引起的記憶力減退往往伴隨著注意力渙散。二戰(zhàn)期間荷蘭的產(chǎn)前營養(yǎng)不良病人出現(xiàn)注意力下降的現(xiàn)象。還有研究提示，中、重度蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良病人出現(xiàn)不同程度的聽覺腦干電位異常，MＲI發(fā)現(xiàn)超過一半的病兒其髓鞘發(fā)育遲于正常兒童，這都說明了中、重度PEM病人的聽覺腦干通路的髓鞘形成存在缺陷。另外，有研究發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良的動物表現(xiàn)出更低的焦慮狀態(tài)和(或)更高的沖動狀態(tài)。早期產(chǎn)后蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良的成年雄性大鼠在十字迷路實驗中會增加敞開臂的進入次數(shù)和開臂的滯留時間，表明后天營養(yǎng)不良的大鼠具有較低的焦慮狀態(tài)。產(chǎn)前和產(chǎn)后限制50%的蛋白質(zhì)攝入會使大鼠的翻正反射和趨地性反應(yīng)遲緩。而在水迷宮實驗中，蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良大鼠較正常飲食大鼠更難重新開始活動，這可能是由于營養(yǎng)不良大鼠的記憶能力受損所致。

目前，PEM與腦功能關(guān)系的研究大多數(shù)是動物實驗，且證實某一機制的具體影響往往是依賴某些特定區(qū)域的功能來進行的。PEM對腦功能的影響也許不是單一的機制，而可能是上述三種機制的共同作用?？傊琍EM影響腦的功能已明確，但還有深層次的機制仍有待進一步研究。臨床上發(fā)現(xiàn)，嬰幼兒期或青春期營養(yǎng)不良的病人在精神心理、認識功能和智力方面存在一定的缺陷，而目前關(guān)于圍生期營養(yǎng)不良病兒成年后腦功能的臨床研究較少。最近10年，功能成像在神經(jīng)科學(xué)的研究中發(fā)展迅速，許多腦功能成像技術(shù)的臨床應(yīng)用正引起人們的注意。因此，利用腦功能成像技術(shù)研究PEM病人的腦功能，對發(fā)現(xiàn)其功能變化至關(guān)重要，也是一個新的研究方向。

因此建議加強腦營養(yǎng)：

1、保護大腦：抗氧化物

隨著年齡增長，血液中流動的自由基會分解大腦細胞，最終導(dǎo)致記憶喪失?？寡趸瘎┛梢詫棺杂苫奈：?，所以要多吃富含抗氧化劑的食物。食物來源：藍莓或草莓、西蘭花、胡蘿卜、大蒜、葡萄、菠菜、大豆、茶、番茄、全谷物。

2、建筑大腦：健康脂肪

大多數(shù)腦細胞結(jié)構(gòu)需要健康脂肪。大腦的自我修復(fù)和更新會消耗大量的歐米伽3脂肪酸。主要食物來源有：三文魚、金槍魚、亞麻油、菜籽油、小麥胚芽、蛋類。

3、激發(fā)大腦：高酪氨酸蛋白

某些神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)，需要色氨酸或酪氨酸。而這些營養(yǎng)物質(zhì)需要從食物中補充。下面這些食物能促進你的靈敏性和注意力：乳制品、蛋類、海鮮、大豆。

4、滋潤大腦：水

哪怕輕微的脫水都會減少精力、損害記憶。所以，每天至少要喝1200毫升水(約合6杯)。炎熱天氣或運動時更要多喝水。

5、調(diào)節(jié)能量：膳食纖維

大腦運轉(zhuǎn)的能量全都要靠血糖，而膳食纖維能幫助穩(wěn)定血糖，對大腦功能有益。富含膳食纖維的食物有：蔬菜、豆類、堅果、水果、全麥谷物等。

6、大腦建筑模塊：維生素和礦物質(zhì)

維生素B6、B12、維生素C、鐵、鈣等是搭建大腦的“必需模塊”。如果缺乏這些營養(yǎng)素，將會造成大腦學(xué)習(xí)能力下降，因此必須保證全面均衡膳食。如果難以攝入多樣的食物，可以服用復(fù)合維生素。記住，服用維生素時一定不要空腹，最好跟食物一起吃，吸收更好，還可避免腸胃不適。

注意事項

維生素B6、B12、維生素C、鐵、鈣等是搭建大腦的“必需模塊”。如果缺乏這些營養(yǎng)素，將會造成大腦學(xué)習(xí)能力下降，因此必須保證全面均衡膳食。如果難以攝入多樣的食物，可以服用復(fù)合維生素。記住，服用維生素時一定不要空腹，最好跟食物一起吃，吸收更好，還可避免腸胃不適。