作者簡介:顧建文,著名腦外科專家,博士導(dǎo)師,解放軍第306醫(yī)院院長,主任醫(yī)師,全軍神經(jīng)外科副主委,中華醫(yī)學(xué)會理事。
嗅覺是一種感覺。它由兩感覺系統(tǒng)參與,即嗅神經(jīng)系統(tǒng)和鼻三叉神經(jīng)系統(tǒng)。嗅覺和味覺會整合和互相作用。嗅覺是外激素通訊實(shí)現(xiàn)的前提。 嗅覺是一種遠(yuǎn)感,即使說它是通過長距離感受化學(xué)刺激的感覺。許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病亦表現(xiàn)有嗅覺障礙,嗅覺功能的研究對于神經(jīng)內(nèi)科的某些疾病的早期診斷及防治具有一定的意義。Ansari 等早在70 年代就有研究證明嗅覺的功能障礙與一系列神經(jīng)退行性疾病相關(guān),包括阿爾茨海默?。╝lzheimer's disease,AD)、Down 綜合征(Down's syndrome,DS)、亨廷頓?。℉untington's disease,HD)、特發(fā)性帕金森?。╥diopathicParkinson's disease,IPD)等。
在神經(jīng)病學(xué)理論中,嗅神經(jīng)的地位已由第一對腦神經(jīng)躍居為腦的組成部分。關(guān)于嗅覺的檢測,目前已有許多方法,包括主觀嗅覺檢測和客觀嗅覺檢測,但在神經(jīng)病學(xué)臨床查體中,嗅覺功能的檢查尚未受到應(yīng)有的重視?,F(xiàn)今嗅覺功能測試在臨床工作中尚未受到應(yīng)有的重視,甚至常常被忽略,嗅覺通路作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的門戶,在神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的早期診斷中有一定的意義,特別是在PD 和阿爾茨海默病中嗅覺障礙是較為常見的癥狀,故嗅覺檢測在神經(jīng)科臨床查體中應(yīng)當(dāng)被重視。另外,由于現(xiàn)有的嗅覺檢查方法大都比較費(fèi)時且需要一定的花費(fèi),用于神經(jīng)內(nèi)科臨床查體的可行性稍差,因此需要尋找到一種或一類簡便、經(jīng)濟(jì)、無創(chuàng)的能夠快速檢測嗅覺功能的方法以適于神經(jīng)內(nèi)科臨床常規(guī)應(yīng)用。目前我國已有文獻(xiàn)報(bào)道,通過簡易臨床嗅覺定量測試法探討腦梗死患者急性期嗅覺功能與認(rèn)知功能的關(guān)系,此種嗅覺檢測方法應(yīng)用于神經(jīng)內(nèi)科臨床嗅覺功能的初步篩查,具有經(jīng)濟(jì)實(shí)用、簡便易行、無創(chuàng)傷等優(yōu)點(diǎn),但目前處于探討和試驗(yàn)研究階段,尚未普遍應(yīng)用于臨床且有待于進(jìn)一步的完善。
嗅覺的檢測方法
1. 嗅覺的主觀檢測:主觀嗅覺檢測是指嗅覺的心理生理測試,通過受試者對氣味刺激的回答來判定其嗅覺功能。主觀嗅覺檢測方法在部分國家已應(yīng)用于臨床,但尚遠(yuǎn)未普及,常用的方法包括以下幾種:
(1)T&T 嗅覺計(jì)測試(T&T olfactometertest):日本第一個標(biāo)準(zhǔn)化的嗅覺儀誕生于20 世紀(jì)70 年代,以Toyota 和Takagi 命名,故為T&T 嗅覺儀,它是以嗅素稀釋倍數(shù)作為定量分析依據(jù)的比較典型的嗅覺檢查方法。臨床上保留5 種嗅素(苯乙醇、甲基環(huán)戊烯酮、異戊酸、十一烷酸內(nèi)酯和糞臭素),分別予以10 倍稀釋,取10-5~10-2 范圍的8 種濃度,分別用5、4、3、2、1、0、-1、-2 表示,其中0 為正常嗅覺的閾值濃度,5 為最高濃度,-2 為最低濃度。用15 cm×0.7 cm 的無味濾紙前端蘸1 cm 的嗅素液,置于受檢者前鼻孔下方1~2 cm 處,嗅聞2~3 次,依次由低濃度到高濃度順序檢測。首先測試察覺閾,之后測試識別閾。所測得的結(jié)果做出嗅覺圖,根據(jù)其識別閾值將嗅覺功能分為6 級:均值小于-1 為嗅覺亢進(jìn),-1~1 為嗅覺正常,1.1~2.5 為嗅覺輕微下降,2.6~4.0為嗅覺中度減退,4.1~5.5 為嗅覺嚴(yán)重減退,5.6 以上為嗅覺喪失。
(2)賓夕法尼亞大學(xué)嗅覺識別試驗(yàn)(university of pennsylvaniasmell identification test,UPSIT):是由美國賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床嗅覺與味覺研究中心Doty 等(1984 年)研制的方法,選擇薄荷醇、櫻桃、機(jī)油、丁香、洋蔥、泡菜、煙草、菠蘿、啤酒等40 種嗅物質(zhì),將其分別置于10~50 μm 塑料囊內(nèi),再分裝在按不同氣味編排的小冊子內(nèi),每10 種嗅素裝訂成1 冊,共4 冊。每頁有1 種嗅物,印有4 個候選答案,受試者用鉛筆劃破膠囊,嗅聞后從4 個選項(xiàng)中選1 個。辨別不清時可以猜測,但必須回答。通過該測試可以將個體的嗅覺功能分為嗅覺正常、嗅覺輕度下降、嗅覺中度下降、嗅覺重度下降、嗅覺喪失(失嗅)或偽失嗅6 類。
(3)五味試嗅液測試(中國半導(dǎo)體研究所研制):是孫安納、柳端今等(1992 年)研制的方法,選用醋酸、醋酸戊酯、薄荷醇、丁香酚、3-甲基吲哚作為基準(zhǔn)測嗅液,分別標(biāo)以A、B、C、D、E,代表酸味、香蕉味、清涼油或薄荷味、花香味、糞臭味五種氣味,選用無嗅味、蒸汽壓低的液態(tài)石蠟為溶劑,另配三瓶液態(tài)石蠟為空白對照。按照10 倍重量濃度稀釋,共配制5 個數(shù)量級,濃度依次為5、4、3、2、1,裝于雙層磨口滴瓶內(nèi),檢測時將磨口滴棒取出置于受試者前鼻孔前1 cm 處嗅聞,每次聞2~3 次,先從低濃度1 開始,記錄能感覺或辨認(rèn)出氣味的濃度序號,按照上述方法依次用A、B、C、D、E 五種氣味測試。
(4)Sniffin sticks 嗅覺測試(Sniffin sticks test):由Kobal和Hummel 研制,該測試由測試受試者氣味感覺閾值、氣味辨別能力、氣味鑒別能力三部分組成。測試液或固體測試劑溶于丙乙醇4 ml,裝在帶蓋的像鋼筆一樣的小棒中,測試時,打開筆帽,筆尖放到單側(cè)或雙側(cè)前鼻孔下2 cm 處。
(5 )康乃狄克化學(xué)感覺臨床研究中心嗅功能檢查法
(connecticut chemosensory clinical research center,CCCRC):包括閾值測試和識別測試。①閾值測試以正丁醇為嗅素,按照1∶2 連續(xù)稀釋11 次,最高和最低濃度對應(yīng)于0~11 分,將每一種濃度的丁醇60 ml 置于可壓塑料瓶內(nèi),受檢者同時拿兩個瓶,1 瓶含有嗅物,另1 瓶含有水作為對照試劑,受檢者于一側(cè)前鼻孔處擠壓塑料瓶并吸氣,從低濃度開始測試(一般從稀釋度9 開始),如受檢者能在同一稀釋度連續(xù)4 次正確辨認(rèn)出正丁醇,該值為閾值,若4 次測試中有1 次不能正確辨認(rèn),則增加濃度至能連續(xù)正確辨認(rèn)4 次為止,要求在20 min 將兩側(cè)鼻孔測試完畢。②識別測試選用嬰兒粉、巧克力、肉桂、咖啡、樟腦丸、花生醬、象牙肥皂7 種嗅物測試嗅神經(jīng)功能,另用烈性吸入劑(vicks vaposteam)測試三叉神經(jīng)功能。將上述8 種嗅物裝入不透明的廣口塑料瓶內(nèi),覆蓋紗布避免視覺提示,兩側(cè)鼻孔分別測試,全部測試時間15 min,囑受檢者將所聞嗅的各種嗅物的名稱寫在相應(yīng)的表格內(nèi),表格內(nèi)有16 種嗅物名稱可供受試者選擇,計(jì)算受試者在本次測試中所選擇出的正確的嗅物數(shù)。
2. 嗅覺的客觀檢測:客觀嗅覺檢測是指受試者接受氣味刺激后被記錄到的相關(guān)電生理變化。目前最具代表性的客觀嗅覺檢測研究是嗅覺事件相關(guān)電位(olfactory event-relatedpotentials,OERP):由氣味劑刺激嗅黏膜,應(yīng)用計(jì)算機(jī)疊加技術(shù),在頭皮特定部位記錄到的特異性腦電位,為一項(xiàng)客觀、敏感的電生理指標(biāo)[26]。嗅覺的影像學(xué)檢查也開始受到重視,包括嗅覺系統(tǒng)結(jié)構(gòu)成像(CT、MR、DWI)和嗅覺功能成像(fMRI、PET、SPECT)。現(xiàn)有的各種嗅覺檢測方法均存在一定的局限性,主觀嗅覺測量方法的賓夕法尼亞大學(xué)氣味鑒別試驗(yàn)等由于檢測時間較長,受試者易產(chǎn)生嗅覺疲勞,且有些氣味受試者不熟悉,一定程度上影響了檢測結(jié)果的準(zhǔn)確性,限制了在國內(nèi)的應(yīng)用;Sniffinsticks 嗅覺測試可用于嗅覺篩查,但不能定量檢測受試者的嗅覺閾值。雖然客觀的嗅覺功能檢測方法嗅覺事件相關(guān)電位等能比較客觀和精確地提供定量資料,但是其研究還處于初級階段,主要應(yīng)用于試驗(yàn)研究過程中,且費(fèi)用相對較高,尚未真正用于臨床。
嗅覺系統(tǒng)的解剖學(xué)研究
與神經(jīng)系統(tǒng)的其他感覺通路傳導(dǎo)相比,嗅覺傳導(dǎo)具有其獨(dú)特的解剖學(xué)特點(diǎn),即嗅覺的傳導(dǎo)只有兩級神經(jīng)元組成。嗅覺系統(tǒng)主要由嗅細(xì)胞、嗅神經(jīng)、嗅球、嗅束及嗅皮質(zhì)組成。鼻腔的纖毛上皮細(xì)胞組成的神經(jīng)纖維穿過前顱窩的篩板達(dá)到額葉表面的嗅球,嗅球?yàn)樾嵊X的低級中樞。嗅束為嗅球后部的條索狀部分,它主要由僧帽細(xì)胞、簇狀細(xì)胞的軸突纖維及皮層投射到嗅球顆粒細(xì)胞的纖維構(gòu)成,還包括一些對側(cè)嗅球與前嗅核(指在嗅球和嗅束的移行部有一小群散在的神經(jīng)細(xì)胞)的傳出纖維,嗅束為嗅覺信息的傳入與抑制性傳出的通路。嗅皮質(zhì)為嗅覺的高級中樞,位于顳葉、杏仁核及梨狀區(qū)皮質(zhì),它分為初級嗅皮質(zhì)及次級嗅皮質(zhì)。初級嗅皮質(zhì)直接接收來自嗅球和前嗅核的纖維投射,有學(xué)者認(rèn)為初級嗅皮質(zhì)是氣味的主觀感覺區(qū);次級嗅皮質(zhì)接收來自初級嗅皮質(zhì)的纖維投射,其發(fā)出的纖維主要投射到海馬。此外,目前認(rèn)為在鼻腔與嗅覺中樞之間不存在血腦屏障。
嗅覺生理學(xué)研究
氣味分子與鼻腔內(nèi)可溶性氣味結(jié)合蛋白結(jié)合后進(jìn)入嗅上皮,與嗅覺感受細(xì)胞胞膜上的特異性傳導(dǎo)受體相結(jié)合,通過活化一種特異性G 蛋白α亞單位,激活腺苷酸環(huán)化酶使細(xì)胞內(nèi)ATP 轉(zhuǎn)化為cAMP,從而提高細(xì)胞內(nèi)cAMP 濃度,使嗅神經(jīng)纖維膜上的陽離子門控通道開放,主要引起Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),使得Cl-外流,達(dá)到閾電位后產(chǎn)生動作電位,引發(fā)神經(jīng)沖動沿軸突傳向嗅球。嗅覺系統(tǒng)所含的多種神經(jīng)介質(zhì)和神經(jīng)調(diào)節(jié)劑(如:乙酰膽堿、γ-氨基丁酸、5-羥色胺、多巴胺等)亦參與嗅覺的形成與傳導(dǎo)。
嗅覺障礙的分類
根據(jù)病變部位及受損性質(zhì),嗅覺障礙可分為:(1)外周傳導(dǎo)性嗅覺障礙,指含有氣味的氣流受阻或改變方向不能達(dá)到嗅區(qū),致使不能感受氣味或者嗅覺敏感度下降,多見于鼻腔和鼻竇炎癥、創(chuàng)傷、新生物等;(2)中樞神經(jīng)性嗅覺障礙,指嗅神經(jīng)系統(tǒng)的中樞結(jié)構(gòu)損傷引起的嗅覺障礙,雖有氣流到達(dá)嗅區(qū),但嗅覺中樞病變,致使不能感受氣味或者嗅覺敏感度下降,多見于顱內(nèi)腫瘤、顱腦外傷、神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病等。
嗅覺障礙的臨床表現(xiàn)
嗅覺障礙主要表現(xiàn)為:嗅覺察覺障礙、嗅覺識別障礙、嗅覺辨別障礙及嗅覺記憶障礙。嗅覺察覺障礙指嗅覺察覺的閾值提高,嗅覺察覺閾即人體所能感知到的最低嗅素濃度,反映嗅覺感知力。嗅覺識別障礙指嗅覺識別力下降,嗅覺識別力即識別閾上氣味的能力,是準(zhǔn)確鑒定出某種嗅素的能力。嗅覺辨別能力的下降反映嗅覺辨別障礙,嗅覺辨別力是受試者區(qū)別兩種氣味的能力,受試者可以指出兩種氣味相似或不同。嗅覺記憶障礙指嗅覺記憶力下降或喪失,嗅覺記憶力即受試者聞到某種嗅素的氣味后,間隔一定時間后再辨認(rèn)出所聞過的嗅素氣味的能力。嗅覺察覺力和識別力都反映整個嗅覺系統(tǒng)的功能,察覺力受中樞支配,識別力受外周影響。
嗅覺障礙與中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的關(guān)系
已知在各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病程中經(jīng)常會出現(xiàn)各種認(rèn)知功能障礙甚至是癡呆,而嗅覺障礙也是神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的常見癥狀,尤其在AD 和帕金森?。≒D)中多見。AD 的經(jīng)典的組織病理學(xué)定義包括神經(jīng)纖維纏結(jié)和神經(jīng)炎性斑[10],而多年來的研究表明,AD 患者早期可出現(xiàn)嗅覺功能減退,且嗅覺功能減退的出現(xiàn)可早于AD 的典型臨床癥狀,因此嗅覺功能的檢查對AD 的早期篩查和監(jiān)測具有重要意義。
PD 是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,目前已知的發(fā)病機(jī)制是中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元喪失造成紋狀體的多巴胺濃度下降。多巴胺大量存在于黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)、嗅球、邊緣系統(tǒng)等部位,多巴胺的缺乏可引起嗅覺功能障礙。隨著對PD 的深入研究,發(fā)現(xiàn)PD 患者在疾病早期就出現(xiàn)了嗅覺功能的改變。國外有文獻(xiàn)報(bào)道,如果將PD 患者的運(yùn)動系統(tǒng)癥狀與全面的嗅覺檢測相結(jié)合,可以提高PD 診斷的敏感性和特異性。且十余年前即有研究將嗅覺檢測應(yīng)用于PD 的早期診斷,近期有學(xué)者通過鼻參數(shù)(鼻周期、鼻黏膜的pH 值、鼻腔黏液纖毛清除時間)進(jìn)一步研究嗅覺功能改變與PD 早期診斷之間的關(guān)系。