369看片你懂的在线观看,向往的生活6免费观看,免费无码黄视频网站,狠狠色噜噜狠狠狠狠五月婷


腦外科專家顧建文詳解苯丙酮尿癥與癡呆

來源:解放軍第306醫(yī)院作者:顧建文責(zé)任編輯:胡駿
2016-04-14 08:47

作者簡介:顧建文,著名腦外科專家,博士導(dǎo)師,解放軍第306醫(yī)院院長,主任醫(yī)師,全軍神經(jīng)外科副主委,中華醫(yī)學(xué)會理事。

苯丙酮尿癥(phenylketonuria,PKU)或稱苯丙氨酸羥化酶缺乏癥(phenylalanine hydroxylase deficiency)。PKU是氨基酸代謝性疾病最常見的類型,全球發(fā)病率約1/1.5萬,隨民族和地區(qū)而不同。與其他氨基酸尿癥不同,該病有特殊的歷史意義。

丙氨酸(phenylalamine,PA)是一種人體必需氨基酸,它參與構(gòu)成各種蛋白質(zhì)成分,但在人體內(nèi)不能合成。正常情況下,攝入的PA中約有50%左右用于合成各種成分的蛋白質(zhì),其余部分在苯丙氨酸羥化酶的作用下變?yōu)槔野彼?,再?jīng)其他酶的作用轉(zhuǎn)化為多巴、多巴胺、腎上腺素、去甲腎上腺素及黑色素等。苯丙氨酸羥化酶是復(fù)合酶系統(tǒng),除羥化酶本身外,還包括二氫蝶呤還原酶及輔酶四氫生物蝶呤,任何一種酶缺陷均可引起血苯丙氨酸增高。當(dāng)PA羥化酶缺乏時,未參與第一步蛋白質(zhì)合成的苯丙氨酸在血漿內(nèi)貯積,并沉積于全身組織包括腦。血中苯丙氨酸超過腎閾而排出,產(chǎn)生苯丙氨基酸尿。

PA的主要途徑(羥化)受阻后,PA的次要代謝途徑則代償性地亢進,使PA轉(zhuǎn)化為苯丙酮酸、苯乳酸、正羥苯乙酸和苯乙酸的比重逐步增加。正常時這條代謝旁路進行得很少,因此這些代謝產(chǎn)物的含量極少;當(dāng)PA羥化酶缺乏時,這些代謝產(chǎn)物才達到異常增高的水平,積蓄于組織、血漿和腦脊液中,并大量從尿中排出,產(chǎn)生苯丙酮尿癥。

1.典型PKU病例出生時多表現(xiàn)正常,在1~6個月后嬰兒逐步出現(xiàn)智商(IQ)降低,并出現(xiàn)易激惹,嘔吐,過度活動或焦躁不安,有些嬰兒出現(xiàn)濕疹。身體或衣服可聞到特殊的氣味,如霉味或“鼠味”,是該病患兒的特征性表現(xiàn)。智力低下是本病最常見的癥狀,約90%以上的患兒可有中至重度智力低下,6個月以后IQ迅速下降,至1歲時降至50;3歲時降到40左右; 5~6歲時測定IQ評分通常<20,偶爾為20~50,很少>50。

2.患兒1歲后運動發(fā)育也明顯落后,語言障礙最突出,可有步態(tài)笨拙、雙手細震顫、協(xié)調(diào)障礙、姿勢怪異及重復(fù)性手指作態(tài)等。行為異常表現(xiàn)為多動、易激惹、激越行為和情緒不穩(wěn)等,見于約60%以上的患兒。

3.癲癇發(fā)作是本病的又一特征,常在1歲左右發(fā)病,約25%的嚴(yán)重智力遲鈍患兒可有癲癇發(fā)作。臨床表現(xiàn)最常見為屈肌痙攣(flexor spasm),其次為失神性發(fā)作和全面性強直-陣攣性發(fā)作,也可見嬰兒痙攣癥。隨年齡長大,嬰兒痙攣發(fā)作減少,轉(zhuǎn)變?yōu)樾“l(fā)作或大發(fā)作。

4.神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查異常發(fā)現(xiàn)不多,1/3患兒正常;1/3有輕微多動、震顫、腱反射亢進、踝陣攣等;錐體束征較常見;不自主運動如扭轉(zhuǎn)痙攣、手足徐動、肌張力障礙等以及明顯小腦性共濟失調(diào)也有過報道,但很少見。嚴(yán)重者可出現(xiàn)腦性癱瘓。

5.一般體態(tài)、生長發(fā)育多數(shù)正常;90%的患兒有黑色素缺乏,皮膚特別白,但又不是白化病,頭發(fā)淡黃或棕色,虹膜色素淡呈棕黃色,白種人呈藍色。此外,小孩的前牙稀疏、駢指、脊柱裂等亦可常見。

6.腦電圖檢查80%可見異常。CT可見腦萎縮。

苯丙酮尿癥的癥狀和體征除智能低下外大部分是可逆的。當(dāng)PA濃度控制后癥狀可以消失,癲癇可以控制,腦電圖異??梢曰謴?fù),毛發(fā)色素可以加深,身體氣味可以消失。

治療目的在于減少體液中苯丙氨酸及代謝產(chǎn)物含量,防止或減輕腦損害。

1.典型PKU的治療關(guān)鍵是控制飲食中苯丙氨酸(PA)的含量,采取低苯丙氨酸飲食,嬰兒期可用人工合成低苯丙氨酸奶粉喂養(yǎng),國內(nèi)也有出品,既能滿足機體代謝和生長發(fā)育的最低需要,又不會使血中 PA含量過高造成腦損傷。飲食控制要及早開始,如生后6個月開始療效差,4~5歲開始因神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育已基本完成而無效(Holtzman etal,1986)。如控制患兒飲食中PA,血PA含量維持在0.18~0.92mmol/L(5~10mg/dl)療效可能較理想,可提高智力發(fā)育。然而,斷奶后再維持低苯丙氨酸飲食并非容易,因動植物蛋白中PA含量均可達0.18~0.31mmol/L,必須嚴(yán)格限制蛋白質(zhì)飲食,還要充分滿足熱卡、脂肪、維生素及礦物質(zhì)等需求,需要營養(yǎng)醫(yī)師制定食譜,進行嚴(yán)密隨訪。特殊膳食的口味很差,許多患兒難于接受。文獻報告飲食控制愈好,IQ發(fā)育愈高。如兒童期中斷飲食治療,可再次出現(xiàn)精神運動發(fā)育遲滯,IQ下降;恢復(fù)飲食治療,仍可望獲得一定療效。國內(nèi)許多病例是在嬰兒后期或兒童期已發(fā)生腦損傷時才確診,此時采取飲食治療雖不能改善智商,但對控制癇性發(fā)作及改善發(fā)育遲滯、皮膚濕疹、皮膚及毛發(fā)色素減退、硬皮癥、精液減少和生殖功能缺陷等仍有裨益。

目前,飲食治療的期限仍有爭論。多數(shù)患兒6歲后可不必嚴(yán)格限制膳食,但苯丙氨酸攝入仍在限制之列。有苯丙氨酸血癥而無PKU的兒童無必要飲食治療。也有學(xué)者認(rèn)為,飲食治療應(yīng)持續(xù)至青春期后以至終生。對飲食治療的副作用,如生長落后、短身材、低體重、低血糖、低蛋白血癥及骨齡延遲等必須有充分預(yù)料。因PA是人體必需氨基酸,完全缺乏可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果,如嗜睡、貧血、厭食、腹瀉和皮疹,甚至死亡。

2.少數(shù)患兒是PKU變異型,限制PA飲食不能阻止神經(jīng)系統(tǒng)受累,有些這類患兒早在新生兒早期即有肌張力障礙性錐體外系肌強直,稱僵嬰綜合征(stiff-baby syndrome),用生蝶呤(生物蝶呤)可能有效,因這類患兒肝臟苯丙氨酸羥化酶水平正常,該酶缺乏是由于四氫生物蝶呤活性協(xié)同因子合成障礙,可因二氫蝶呤降解酶缺乏或生蝶呤(生物蝶呤)合成減少所致;尿中兒茶酚胺代謝物和5-羥色胺減少,限制飲食PA無效,對這些病例的治療主要通過補充神經(jīng)遞質(zhì)前體左旋多巴(L-dopa)和5-羥色氨酸(5-hydroxytryptophan)加以糾正。

飲食保健

不要吃肥肉,飲食中適量控制糖份。

遺傳病治療困難,療效不滿意,預(yù)防顯得更為重要。預(yù)防措施包括避免近親結(jié)婚,推行遺傳咨詢、攜帶者基因檢測及產(chǎn)前診斷和選擇性人工流產(chǎn)等,防止患兒出生。

提倡母乳喂養(yǎng)。盡早發(fā)現(xiàn)苯丙酮尿癥攜帶者和普及三氯化鐵尿布,使已致病嬰兒及早發(fā)現(xiàn)、及早治療是預(yù)防智能低下的重要辦法。

隨著年齡的增大,攝入的苯丙氨酸用于合成蛋白的量逐漸減少。出生以后,每天攝入的苯丙氨酸約為0.5g,兒童和成人增加到4g。其中較大部分被氧化成酪氨酸,這一過程主要依賴于苯丙氨酸羥化酶(PAH),但也需要輔因子參與。如果這一氧化過程發(fā)生障礙,則有苯丙氨酸在體內(nèi)堆積,在此情況下,苯丙氨酸則通過其他途徑進行代謝而產(chǎn)生苯丙酮酸有害物質(zhì)。苯丙酮尿(PKU)就是因為PAH活性減低或缺如而引起的一種遺傳性疾病。PAH活性減低還可使酪氨酸受抑而使黑色素生成減少,羥苯丙酮酸酶受抑而使羥苯酮酸在體內(nèi)堆積。

本病為常染色體隱性遺傳,突變基因位于12號染色體長臂(12q24.1),該基因的微小變異即可引起發(fā)病,并非由于基因缺失。系由兩個雜合子的婚配而導(dǎo)致的遺傳性疾病,以近親結(jié)婚的子代為多見,患兒同胞約40%患病。由于苯丙氨酸羥化酶(phenylalanine hydroxylase)基因突變,導(dǎo)致肝臟中苯丙氨酸羥化酶缺乏,是本病基本的生化異常。如果發(fā)生變異的堿基對不同,引起臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度有很大差異,可表現(xiàn)為典型PKU或輕度高苯丙氨酸血癥。

需與其他病因(如脂類沉積病、圍生期疾病)導(dǎo)致的精神發(fā)育遲緩,癲癇發(fā)作、震顫、肌張力增高、共濟失調(diào)、腱反射亢進及腦性癱瘓相鑒別。

實驗室檢查:

1.尿苯丙酮酸試驗由于患兒尿中排出苯丙酮酸增多,可作定性試驗。方法有:

(1)三氯化鐵試驗:將5%三氯化鐵滴入5ml尿中立即出現(xiàn)綠色反應(yīng)則為陽性。新生兒尚未喂食,此試驗呈陰性。楓糖尿病者尿也可呈陽性,故此試驗特異性較差。

(2)2,4-硝基苯肼試驗:如果產(chǎn)生黃色混濁沉淀則為陽性。

2.血苯丙氨酸測定正常人血中苯丙氨酸為60~180μmol/L,PKU患者可高達600~3600μmol/L。如果以258μmol/L為正常人與PKU病人的分界點,則有高達4%的假陽性。用色層析法則在生后幾天的新生兒中可出現(xiàn)假陰性。MS/MS法可減少假陽性率,此方法可同時測定血苯丙氨酸和酪氨酸,并可計算苯丙氨酸/酷氨酸比值。如果以比值2.5為正常兒童與患PKU者的分界點,則可將假陽性減少到1%。故目前多用此方法來篩選新生兒苯丙酮尿癥。此方法還可用來篩選半乳糖血癥、楓糖尿病、同型胱氨酸尿癥和先天性甲狀腺功能減低癥,一次檢查可以篩選多種先天性疾病。

其他輔助檢查:

1.腦電圖(EEG):主要是棘慢波,偶見高波幅節(jié)律紊亂。EEG隨訪研究顯示,隨年齡增長,EEG異常表現(xiàn)逐漸增多,至12歲后EEG異常才逐漸減少。

2.產(chǎn)前檢查:由于絨毛及羊水細胞測不出苯丙氨酸羥化酶活性,所以產(chǎn)前診斷問題長期不能解決。目前我國已鑒定出25種中國人PKU致病基因突變型,約占我國苯丙氨酸羥化酶突變基因的80%,已成功用于PKU患者家系突變檢測和產(chǎn)前診斷。

3.X線檢查:可見小頭畸形,CT和MRI可發(fā)現(xiàn)彌漫性腦皮質(zhì)萎縮等非特異性改變。并發(fā)癥約2/3的患兒有輕度小顱畸形,眼底正常,無內(nèi)臟腫大或骨骼異常。

本病的預(yù)后取決于PAH活性減低的程度和是否能早期診斷和早期治療。輕度PAH活性減低者,可能只有輕度高苯丙氨酸血癥,智力不受損害,能夠得到早期診斷和早期治療者預(yù)后良好。

1.根據(jù)生化缺陷的不同可分為

(1)典型PKU:先天性苯丙氨酸羥化酶缺陷。

(2)持續(xù)性高苯丙氨酸血癥:見于苯丙氨酸羥化酶異構(gòu)酶缺陷或典型苯丙酮尿癥雜合子,血苯丙氨酸增高。

(3)一過性輕度高苯丙氨酸血癥:多見于早產(chǎn)兒,是苯丙氨酸羥化酶成熟延遲所致。

(4)苯丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶缺乏:雖然血苯丙氨酸含量增加,但尿中苯丙酮酸及羥苯乙酸可不增高,給予負荷量的苯丙氨酸口服后血酪氨酸也不增加。

(5)二氫蝶呤還原酶缺乏:酶活性完全或部分缺乏,除影響腦發(fā)育外可使基底節(jié)鈣化。

(6)二氫蝶呤合成缺陷:缺乏甲醇氨脫水酶或其他多種酶。

典型PKU患兒出生時神經(jīng)系統(tǒng)正常,由于純合子患兒缺乏神經(jīng)系統(tǒng)保護措施,神經(jīng)系統(tǒng)長期暴露于苯丙氨酸而出現(xiàn)癥狀。如母親是純合子,血苯丙氨酸水平很高,患兒是雜合子,在子宮中就可發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害,出生時表現(xiàn)為智力障礙。

普通型PKU及某些輕度和嚴(yán)重變異型,疾病早期未經(jīng)治療可出現(xiàn)精神衰退。推測可能為等位基因突變型,表現(xiàn)為高苯丙氨酸血癥(hyperphenylalaninemia),無苯丙酮尿癥及神經(jīng)系統(tǒng)受累。此外,即使少數(shù)(約3%)病人控制高苯丙氨酸血癥,也不能預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)病變的進展。

輕觸這里,加載下一頁

分享到