作者簡介：顧建文，著名腦外科專家，博士導師，解放軍第306醫(yī)院院長，主任醫(yī)師，全軍神經(jīng)外科副主委，中華醫(yī)學會理事。
中國古代著名禪宗書籍《菜根譚》在研究“性命之道”時曾發(fā)出這樣的感慨：“自然造化之妙，智巧所不能及”。
是的人的大腦是人類所面對的眾多的神秘現(xiàn)象當中最神秘的。自有人類文明以來，關于大腦一切，無一不引起人們的好奇和不解，由此產(chǎn)生了許許多多的猜測和假說。直到自然科學發(fā)展到了今天，人們才逐漸揭示大腦的奧秘。自然科學家在面對大腦進行研究的時候，才逐漸握向自然造化之妙的本質(zhì)。
科學家通過電生理為主的方法觸摸到了記憶思維的本質(zhì)性的結(jié)構(gòu)和興奮傳遞。2000喜訊傳來?？査?，格林格德教授因為在慢速突觸傳遞及其信號轉(zhuǎn)道方面的先驅(qū)性貢獻而獲得諾貝爾生理學和醫(yī)學獎。
什么是慢速突觸傳遞呢？神經(jīng)細胞體之間的連接點，叫做“突觸”。神經(jīng)細胞體之間的信息傳遞，就發(fā)生在突觸這個地方。神經(jīng)細胞上有成千上萬個突觸，神經(jīng)系統(tǒng)的所有功能都是通過突觸傳遞實現(xiàn)的。50年代末，科學家們就發(fā)現(xiàn)，突觸前神經(jīng)細胞釋放神經(jīng)遞質(zhì)（例如：谷氨酸），突觸后細胞膜上的受體結(jié)合，造成其離子通道打開，離子進出細胞，神經(jīng)電信號就從突觸前傳到突觸后細胞了。這叫快速突觸傳遞。瑞典的卡爾松發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)另一類神經(jīng)遞質(zhì)（例如：多巴胺），它與受體結(jié)合后，不是造成其離子通道打開，而是促使細胞產(chǎn)生第二信使來傳遞信息。這種突觸傳遞效應較慢，但持續(xù)時間較長。慢速突觸傳遞對維持腦的基本功能（如：清醒狀態(tài)、情緒、意識等）都很重要。它還能調(diào)控快速突觸傳遞，從而使得運動、知覺和語言成為可能。格林格德教授則揭示了慢速突觸傳遞是通過蛋白質(zhì)的磷酸化和去磷酸化實現(xiàn)的。蛋白激酶能給許多不同的靶蛋白加上磷酸基團，這個過程稱為磷酸化。慢速突觸傳遞也具有廣泛的生理功能。揭示慢速突觸傳遞的工作機制，提示了顱腦創(chuàng)傷的突觸傳遞基礎上調(diào)制的重要性。
"工欲善其事，比先利其器"。從上述研究來看，電生理研究的手段方法很重要的。科學研究技術的進步，會直接導致科學發(fā)現(xiàn)和科學理論的進步，而反過來，科學理論在條件成熟時，會對科學技術的進步產(chǎn)生巨大的推動力?？茖W技術和科學理論的關系，是互相依賴、互相推動的關系。（用哲學的語言來說，這是一對矛盾的關系）神經(jīng)科學對于大腦創(chuàng)傷的研究有很多種方法。但由于倫理和道德的關系，對于人類大腦在活動時的研究只能夠使用非損傷性方法。但我們可以在實驗動物上做那些在人腦上所不能夠做的研究，用來間接了解人類大腦創(chuàng)傷的原理。對于人腦創(chuàng)傷的研究，有以下幾種方法：無創(chuàng)傷性腦功能成像方法、事件相關電位方法、行為學方法、臨床心理學方法和皮層電刺激方法等。對于人腦結(jié)構(gòu)的研究來說，有神經(jīng)解剖學方法、組織化學方法和分子生物學方法等。用于動物神經(jīng)系統(tǒng)（包括腦）結(jié)構(gòu)研究的方法和用于人腦結(jié)構(gòu)研究的方法是一樣的，而功能的研究則略有不同，主要差別在于：對于動物，我們有有創(chuàng)的細胞內(nèi)和細胞外電生理記錄的方法以及藥理學方法。
由于這些方法的存在：目前關于創(chuàng)傷的電生理研究集中在下面幾個方面：
一可被細胞內(nèi)ATP控制的KATP離子通道的調(diào)控預激活：
大腦對能量的高需求主要用于維持離子梯度和膜靜息電位,因此即使短暫的能量供應障礙也能引起中樞神經(jīng)元的不可逆損傷 .在海馬的離體研究表明，短期乏氧誘導神經(jīng)細胞發(fā)生一系列變化：少量細胞膜去極化，軸突超極化，突觸傳遞減少，一時的超興奮性。這些對乏氧的不同反應的機制尚未完全闡明，但乏氧誘導的膜超極化已經(jīng)成為研究保護神經(jīng)細胞的熱點。因為細胞膜超極化降低其興奮性，可以減少能量消耗，從而在能量代謝障礙時，減少細胞死亡，成為保護細胞的機制。電壓鉗制研究方法認為，代謝障礙在伴有或不伴有低氧的條件下，神經(jīng)細胞膜電流的變化主要是以KATP通道的激活為基礎的非時間依賴性外向K+電流的產(chǎn)生所致。KATP通道是可被細胞內(nèi)ATP控制的離子通道，它將細胞的能量代謝狀態(tài)和其膜電興奮性偶聯(lián)起來，所以在細胞代謝研究中受到普遍重視。
1983年，日本學者Noma首先在哺乳動物心室肌細胞上發(fā)現(xiàn)KATP通道，隨后發(fā)現(xiàn)其存在于胰腺? 細胞、骨骼肌、平滑肌、神經(jīng)細胞等各種組織，在這些組織的生理及病理活動中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，但其具有顯著的組織特異性和功能差異性，在心肌、胰腺? 細胞的KATP通道的研究已經(jīng)取得很大成果，近幾年，在腦組織中也逐漸完善。下面就神經(jīng)細胞與KATP通道的關系作一簡要概括。[1]神經(jīng)細胞KATP通道的分子生物學及生理特性：自從膜片鉗技術創(chuàng)立以來，KATP通道的分子生物學，電生理等特性已被大量研究。KATP通道是具有兩種亞單位的異構(gòu)多聚體，一種是內(nèi)向整流的Kir6.x(Kir6.1,Kir6.2), 另一種是磺酰脲受體SurS亞單位，KATP通道的傳導孔道由Kir6.x組成，同時Kir6.x也作為ATP感受器，SurS是通道的整合部分，是必要的調(diào)節(jié)亞基，對通道開放劑敏感。二者在構(gòu)成KATP通道時缺一不可。在神經(jīng)細胞中表現(xiàn)出Sur1，Sur2 和Kir6.2的選擇性共表達，通過研究KATP通道與黃酰脲的親和力及代謝敏感性區(qū)別出：表達Sur1+Kir6.2的神經(jīng)元對代謝抑制非常敏感，而Sur2+Kir6.2共表達的神經(jīng)元則無此表現(xiàn)。在背根非興奮性的細胞中，可以檢測到高水平的Kir6.2 的mRNA，而Sur1的信號卻很微弱，所以神經(jīng)細胞中功能性的KATP通道都是由Kir6.2和Sur1組成的四聚體（Sur1/Kir6.2）4，與胰腺? 細胞的構(gòu)成相同。分子克隆技術和膜片鉗技術研究表明KATP通道在腦組織中廣泛存在，但其分布不均勻，在黑質(zhì)、蒼白球、紋狀體、海馬、小腦、皮質(zhì)等處數(shù)量較多，其余部分則相對較少，最近利用磺酰脲類藥物及KATP通道開放劑鑒定，在孤束核及神經(jīng)末梢也有KATP通道存在。生理特性：不同種神經(jīng)元的KATP 通道生理特性也不盡相同，Jiang等人已經(jīng)在人腦皮質(zhì)檢測出三種K+電流，它們分別對細胞內(nèi)不同濃度的ATP敏感，具有不同的電導值，可見腦組織中KATP 通道存在功能上的差異性，不同的通道能在細胞內(nèi)ATP含量不同水平上發(fā)揮作用，這樣神經(jīng)細胞的代謝率和膜興奮性就可以連續(xù)偶聯(lián)。一般情況下，KATP 通道可被細胞內(nèi)生理濃度的ATP抑制，處于關閉狀態(tài)，但ATP關閉其通道的機制仍未確定，因為ATP究竟結(jié)合于KATP 通道上哪個部位使其受到抑制，目前尚存爭議。鉀通道開放劑能激活KATP 通道，使其通道開放，K+外流，膜電位超極化，降低細胞興奮性。由此可見，KATP 通道的生理意義可能是當細胞能量代謝障礙時，胞內(nèi)ATP含量下降，導致其開放，降低細胞興奮性，從而發(fā)揮保護神經(jīng)細胞的作用。也有的報告指出，生理條件下KATP 通道是激活的，它受糖濃度調(diào)控，隨著葡萄糖濃度的改變，參與調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，此種KATP 通道可能是上述三種KATP 通道之一，也可能是糖敏感的KATP 通道。KATP 通道的一個顯著特點是rundown現(xiàn)象。該現(xiàn)象可能依賴于KATP 通道的磷酸化與去磷酸化之間的平衡，通道磷酸化在維持KATP 通道的活性中起重要的作用。長期的代謝抑制改變了磷酸化/去磷酸化的平衡，使通道關閉。也有人解釋可能與KATP 通道與細胞骨架非偶聯(lián)或者與陰性磷酸脂的水解有關。究竟這些機制的一種或幾種與rundown現(xiàn)象有關仍不清楚。[2]腦損傷時的ATP敏感性鉀通道腦損傷時，腦組織充血、水腫，顱內(nèi)壓升高，壓迫顱內(nèi)血管，使神經(jīng)細胞缺血乏氧，細胞代謝功能障礙，誘導機體發(fā)生一系列變化。早在1967年，人們就已經(jīng)在貓的皮質(zhì)和海馬細胞上檢測到，當乏氧時，細胞產(chǎn)生膜超極化。直到1982年，才發(fā)現(xiàn)在介導這種膜超極化時，K+的電導增強。其后幾年的研究證實，在海馬的CA1區(qū)乏氧激活一種突觸后的K+電導，導致突觸超極化。Mourre也發(fā)現(xiàn)，在CA3區(qū)，乏氧時由于細胞內(nèi)ATP減少，引起一種突觸前的K+電導激活，從而使興奮性氨基酸釋放減少。由此，Grigg等對海馬上的KATP 通道進行了研究，他們發(fā)現(xiàn)KATP 通道存在于突觸前后膜，乏氧誘導的超極化可以被黃酰脲阻斷，說明KATP 通道參與介導軸突超極化。利用膜片鉗技術觀察，代謝抑制時海馬CA1區(qū)的錐體細胞發(fā)生短暫膜超極化，當ATP 水平進一步下降時，細胞內(nèi)離子紊亂，自由基增加，鈣超載，而致細胞死亡。KATP 通道阻斷劑甲苯磺丁脲可以逆轉(zhuǎn)這種超極化，可見在大多數(shù)細胞觀察到的超極化是對甲苯磺丁脲敏感的KATP 通道的開放所致。海馬中不同種類的細胞對乏氧的敏感性不全相同，其中CA1區(qū)的錐體細胞最敏感，Zawar等人認為可能與KATP 通道數(shù)量的多少有關，在出現(xiàn)代謝抑制時，含KATP 通道較多的中間神經(jīng)元可以開放更多的KATP 通道，因而超極化強度更強烈，細胞興奮性降低，耗氧量減少，而使細胞受到保護，而錐體細胞含KATP 通道相對較少，所以對乏氧更敏感。在對鼠的新皮質(zhì)神經(jīng)元乏氧研究發(fā)現(xiàn)，40%的細胞發(fā)生軸突超極化，37%的細胞軸突直接發(fā)生去極化，軸突的超極化不被TTX影響，而能被KATP 通道阻斷劑gliquidone改變，所以在乏氧時，有部分皮質(zhì)細胞的KATP 通道被激活，K+外流，發(fā)生超極化。紋狀體與皮質(zhì)相似，其中中型棘細胞對乏氧缺血產(chǎn)生強烈的膜去極化，而大型無棘細胞則發(fā)生由KATP 通道介導的膜超極化，由此可知，KATP 通道在腦組織中分布的不均勻性，而這些細胞的特異表現(xiàn)的原因及它們在形態(tài)，生理學等方面是否有所不同，還有待進一步研究。很多報告已經(jīng)指出，在不同的腦區(qū)，對于缺血乏氧產(chǎn)生超極化的神經(jīng)元是通過K+傳導的激活，這些傳導在海馬、皮質(zhì)、黑質(zhì)、背根迷走神經(jīng)元等被認為主要是通過KATP 通道，但并不排除其他通道，因為對藍斑神經(jīng)元應用NaCN使細胞代謝抑制時，不但激活了KATP 通道，而且也有Ca2+激活的K+外流，IKATP的激活比IKCa2+快，但長期應用NaCN，IKATP發(fā)生rundown現(xiàn)象，而KCa2+通道沒有此現(xiàn)象。有趣的是，Liu等人則認為乏氧抑制皮質(zhì)神經(jīng)元的Ca2+激活的K+通道。盡管如此，可以肯定的是KATP 通道在神經(jīng)細胞缺血乏氧中發(fā)揮了重要的保護作用。[3] 臨床意義：KATP 通道與腦損傷致缺血乏氧的關系，主要是其調(diào)節(jié)藥物的開發(fā)與應用，KATP 通道開放劑可以延緩缺血乏氧時引起的細胞死亡已經(jīng)得到證明。短期的腦缺血時，一些急性早期基因大量表達（如HSP、c-fos、c-jun），長期缺血時，在缺血敏感的腦區(qū)，這些基因產(chǎn)物明顯增多，在缺血前或再灌時，注入KATP 通道開放劑（-）-cromakalim,nicorandil,pinacidil可以阻止這些基因的表達，防止神經(jīng)細胞變性。另外，KATP 通道能夠影響神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和傳遞，高濃度的谷氨酸是一種毒性物質(zhì)，由缺血乏氧導致神經(jīng)細胞的死亡與突觸間隙高濃度的谷氨酸有關。KATP 通道開放劑抑制谷氨酸對突觸后膜的作用，調(diào)節(jié)突觸后Ca2+穩(wěn)態(tài)，使腫脹的細胞還原。KATP 通道開放劑還能減少GABA 的釋放，影響突觸后膜對GABA 的反應，利用該通道的阻斷劑能取消開放劑的有效作用。可見它們都是通過KATP 通道對細胞起作用。但Crepel等人曾經(jīng)指出，KATP 通道開放劑二氮嗪增強谷氨酸能電流，減少GABA 能電流，而且它不是通過KATP 通道起作用，可能被第二信使介導。因此KATP 通道開放劑在缺血腦組織的應用還需進一步研究。盡管KATP 通道的亞單位已經(jīng)被克隆，但神經(jīng)細胞的KATP 通道分子組成及功能多樣性仍未解決，正常生理條件下，KATP 通道對神經(jīng)細胞是否有功能，不同腦區(qū)，不同功能的神經(jīng)細胞KATP 通道有何區(qū)別，以及KATP 通道開放劑在臨床上的最終應用等，這些都是有待解決的問題。
二溫度對大腦的調(diào)控：（大腦是否真的“冷靜”？）
2001/6/31最新的“Brain research"雜志報道了一個有趣的現(xiàn)象。當溫度降至25-30度時，在離體培養(yǎng)的腦片記錄CA3區(qū)的細胞內(nèi)興奮性突觸后電位和細胞外記錄的峰群電位的振幅都極大地增強，而我們的研究也同時觀察到在液壓打擊腦損傷模型的損傷型細胞外電位，也會發(fā)生同樣的變化。著是否應證了人的大腦能夠，在“冷靜“時思維更清楚？是否驗證了對于顱腦創(chuàng)傷的患者，應用降溫冰毯上，通過體表散熱使得體溫和腦溫降低到所需要的溫度，就能是病人得到迅速的恢復。臨床事實證明這種推理是有可能的。根據(jù)病情維持一定時間的低溫，控制腦神經(jīng)元的繼發(fā)損傷，提高嚴重顱腦外傷病人的治療效果。通過觀察不同腦溫對顱腦傷動物死殘率的影響，目前證實腦溫為30 攝氏度的亞低溫能使顱腦傷動物病死率下降28.4%，30到 35攝氏度亞低溫能夠顯著減輕顱腦傷動物傷后運動功能障礙的程度，以及血腦屏障的破壞程度，從而減輕腦水腫。而33攝氏度以上的亞低溫不影響機體淋巴細胞免疫功能，小于32攝氏度則有損于免疫功能。臨床目前也建立了“半導體降溫毯+肌松冬眠合劑+呼吸機輔助呼吸”的臨床正規(guī)亞低溫治療重度顱腦傷的系列方案，尋找到了32到 35攝氏度和3到14天的最佳治療治療療程。在32到35攝氏度亞低溫下治療重度顱腦傷病人的病死率為17.6%，而常溫對照組病人的病死率高達50.0%。。同時成為臨床顱腦創(chuàng)傷救治的重要手段。
三 容積敏感性氯離子通道的調(diào)控（volume-sensitive Cl- channels）的電生理研究：
日本岡崎生理研究所的岡田泰伸教授通過全細胞膜片鉗電生理記錄發(fā)現(xiàn)，細胞容積增加可以激活容積敏感性氯離子通道的放電，導致細胞膜的調(diào)控鈣通道開放，許多抗水腫藥物可以調(diào)節(jié)這個環(huán)節(jié)來改變細胞內(nèi)鈣離子的濃度。同時調(diào)控細胞的大小在生理水平上，在低滲狀態(tài)時減緩細胞水腫。眾所周知在顱腦損傷過程中，早期以腦水腫、顱內(nèi)壓增高，后期以腦血管痙攣、腦缺血等繼發(fā)性損害最為突出。而腦水腫、腦缺血與ICP、CPP變化密切相關。所以通過各種手段將ICP、CPP糾正到正常范圍是急性重型顱腦損傷的目標性治療。ICP增高的原因，在沒有血腫的損傷后36小時內(nèi)大多數(shù)為細胞內(nèi)鈣超載所致的細胞毒性水腫，少數(shù)為血腦屏障損害引起的血管源 性水腫，而傷后36小時則有腦血流增加的因素。CPP早期降低與傷后血中兒 茶酚胺大幅度升高導致血管收縮及白細胞、血小板等在受損的毛細血管中聚集，并釋放血管活性物質(zhì)，使腦血管阻力增加等因素有關，后期主要和ICP增高有關。當ICP>2.67 kPa， 腦血管受壓并導致微循環(huán)障礙，ICP>4.00 kPa，則CPP下降，ICP>8.00 kPa，CPP為零，腦血流 停止。岡田泰伸教授的電生理研究提示在鈣離子介導的腦水腫的過程和有更多的環(huán)節(jié)參與。我們科室多年應用尼莫通對患者治療，均在傷后10-20小時內(nèi)給藥，臨床效果最早出現(xiàn)在用藥后24小時，表現(xiàn)為ICP降低，CPP升高；治療72小時尼莫通組所有患者ICP無反跳，而對照組仍有33.3%的患者在使用甘露醇后2～4小時出現(xiàn)ICP反跳；傷后72小時2組ICP和CPP有顯著變化（P<0.05）；尼莫通組在治療后5日ICP 和CPP已近正常，對照組在第7日才接近正常。說明尼莫通能顯著降低急性重型顱腦損傷 者的顱內(nèi)壓，改善腦灌注壓。在影響急性重型顱腦損傷患者預后的諸因素中除與原發(fā)損傷嚴重程度有關外，現(xiàn)今人們更關心繼發(fā)性腦損害。造成繼發(fā)性腦損害是由多種因素所致，如脂質(zhì)過氧化反應、前列環(huán)素、某些神經(jīng)肽類和神經(jīng)遞質(zhì)等都參與了腦損傷后神經(jīng)細胞的繼發(fā)性腦損害過程。神經(jīng)細 胞鈣超載是腦損傷后最早造成腦繼發(fā)性損害的關鍵因素之一。動物實驗發(fā)現(xiàn)，腦損傷后0.5小時神經(jīng)細胞胞漿內(nèi)游離鈣濃度顯著升高，為對照組的10倍，傷后6～72小時神經(jīng)細胞持續(xù)處于嚴重鈣離子超負荷狀態(tài)，為對照組16倍之多，傷后7日仍高于對照組2倍；與之相對應，傷后0.5小時腦水腫已十分明顯，傷后6小時腦水腫達高峰，水腫存在于細胞內(nèi)外，應用鈣通道阻滯劑尼莫地平可顯著減輕細胞鈣超載及早期腦水腫和腦血管痙攣。90%創(chuàng)傷性腦損傷死亡患者有缺血性改變〔4〕。因此，減輕腦水腫、降低顱內(nèi)壓及 預防tSAH后血管痙攣是治療顱腦損傷的最重要環(huán)節(jié)。本尼莫通組治療后1周臨床評估，治療3個月GOS評分，均明顯優(yōu)于對照組，說明尼莫通能顯著改善急性重型顱腦損傷患者的預后。
四 腦電圖的非線性分析和癲癇的電生理研究和治療：
我們最近開展了腦電圖的非線性分析和腦損傷的量化關系研究，特別是傷后癲癇發(fā)生機理的研究。非線性科學是研究各個不同學科中非線性現(xiàn)象共性的一門國際前沿學科，它是在以非線性為特征的各門分支學科的基礎上逐步發(fā)展起來的綜合性學科，非線性科學被譽為20世紀自然科學的“第三次大革命”。非線性動力學是非線性科學的主要研究內(nèi)容之一，并且在非線性科學最初所研究的問題中，許多是來源于非線性動力學問題，孤立子和渾沌現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)也都是有著非線性動力學背景的。例如在19世紀末和20世紀初，法國的著名數(shù)學家Poincare在研究三體問題時，發(fā)現(xiàn)解對初始條件極為敏感，三體引力相互作用就能夠產(chǎn)生極為復雜的動力學行為，并且在確定性的動力學方程中某些解有不可預見性，這就是現(xiàn)在所講的渾沌現(xiàn)象。但他的發(fā)現(xiàn)未能引起當時數(shù)學家和物理學家的重視。同時Poincare還提出了一系列的重要概念，如動力系統(tǒng)、穩(wěn)定性、分岔、同宿和異宿等。1963年美國麻省理工學院的Lorenz在用計算機研究大氣對流模型時，發(fā)現(xiàn)了非周期的無規(guī)律現(xiàn)象，類似于隨機現(xiàn)象。Lorenz的發(fā)現(xiàn)意味著渾沌理論的誕生。說明非線性科學的產(chǎn)生是有著深刻的非線性動力學背景的。迄今為止在非線性動力學中還有大量的問題未能解決。結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和非線性動力系統(tǒng)的分岔理論，Peixoto等已經(jīng)證明，對于一個非線性動力系統(tǒng)f(x,μ)來說，如果下列條件之一不滿足時，系統(tǒng)就是結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定的：(H1)f(x,μ)的奇點是雙曲的；(H2)f(x,μ)的閉軌是雙曲的；(H3)沒有連結(jié)鞍點的軌線。假定原點x=0是一個奇點，即有f(0,μ)=0，則系統(tǒng)(1)的Jacobi矩陣為A（μ）=Dxf(0,μ) (2)一個奇點是雙曲的是指線性化系統(tǒng)在這個奇點處的特征值的實部都是非零的，這個奇點被稱為雙曲奇點或非退化奇點。類似地，如果一個極限環(huán)的所有特征指數(shù)都沒有單位模數(shù)時，這個極限環(huán)被稱為雙曲的。分岔集可以把參數(shù)空間劃分成一些不同的區(qū)域。如果μ1和μ2是在同一區(qū)域里，則=f(x,μ1)，和=f(x,μ2)的相圖是拓撲等價的，即存在著把相空間映射到它自身的一個同胚，這個同胚可以把一個系統(tǒng)的軌道映入另一個系統(tǒng)的軌道，并且保持時間方向不變。如果μ1和μ2位于不同的區(qū)域內(nèi)，則系統(tǒng)將不是拓撲等價的，因為當參數(shù)μ經(jīng)過分岔集時，=f(x,μ)的相圖會發(fā)生變化，這種變化稱為動態(tài)分岔。當條件(H1)不滿足時，非線性動力系統(tǒng)中所發(fā)生的分岔稱為局部分岔。當條件(H3)不滿足時，非線性動力系統(tǒng)中所發(fā)生的分岔稱為全局分岔。
非線性科學的主要研究方法 要有3大類：解析方法、計算方法、實驗方法。從已有文獻看，解析方法主要有平均法、多尺度法、三級數(shù)法、廣義諧波平衡法、L-S(Liapunov-Schmidt)方法和奇異性理論、規(guī)范形(Normal Form)和Melnikov方法、中心流形理論和貫性流形理論等。對于搏動擾動系統(tǒng)中的許多實際問題，單獨使用某種方法已難于解決問題，人們經(jīng)常同時使用幾種方法進行研究。 平均法、多尺度法、三級數(shù)法、廣義諧波平衡法和L-S方法及奇異性理論可用來研究機電工程中非線性動力系統(tǒng)的響應和局部分岔，規(guī)范形理論可用來研究局部和全局分岔，Melnikov方法可用來研究全局分岔和渾沌動力學。中心流形理論和貫性流形理論可對高維機電系統(tǒng)和無限維機電系統(tǒng)進行降維處理，使系統(tǒng)的維數(shù)降低。
腦電圖對腦損害的測定:EEG總的圖形包括平均波率、波幅及α指數(shù)均較恒定,腦電圖（EEG）改變相關聯(lián)。以往是對EEG波形、頻率、幅度、時程及瞬態(tài)分布來線性分析腦功能. 腦損害時表現(xiàn)為意識改變、感覺障礙、植物神經(jīng)功能紊亂以及精神異常等，由于腦電信號是由大量腦神經(jīng)細胞在高度相干狀態(tài)下的電活動在大腦皮層上的總體效應，且易受主觀因素(如心理活動)及客觀因素(如聲、光刺激)的影響，因此腦電具有高度的隨機性，波形極不規(guī)則。這一特征決定了腦電在時域分析的困難性。由于腦電功率譜相對穩(wěn)定，并且能揭示腦電中所隱含的一些病理信息，因此，頻域分析是目前腦電臨床應用的主要方法。其內(nèi)容包括：腦電信號的功率譜分析、壓縮譜陣、時—頻分布、空域分析及腦地形圖等。腦損害的評估長期以來缺乏定量的測量和預測指標，雖然對腦的認識已進入分子水平，但從整體角度評價腦的動力學行為卻十分困難，原因在于腦是一個高度多單元無序的渾沌整合體。這種非線性單元的組合構(gòu)成了非線性動力學行為。1.顱內(nèi)壓搏動過程可應用機械柔性結(jié)構(gòu)的非線性動力學來分析,于機械柔性結(jié)構(gòu)在振動過程中極易失穩(wěn)，呈現(xiàn)出完全的非線性特征，因此在機械柔性結(jié)構(gòu)中有著極其豐富和復雜的動力學行為，如分岔、分形和渾沌特性等。國內(nèi)外有許多研究者從各個方面對機械柔性結(jié)構(gòu)進行了詳細研究，獲得許多很有意義的結(jié)果：Anderson等進行了參數(shù)激勵作用下懸臂梁的實驗，發(fā)現(xiàn)模態(tài)之間的相互作用可以把能量從高頻小振幅模態(tài)向低頻大振幅模態(tài)傳遞，而低頻模態(tài)上沒有內(nèi)共振、組合參數(shù)共振或組合強迫共振。Anderson等利用平均法研究了上述實驗模型的響應，所得解析結(jié)果與實驗結(jié)果定性上一致。在上述研究的基礎上，Nayfeh等利用平均法研究了參數(shù)激勵作用下具有寬頻間隔的非線性動力系統(tǒng)，在主參數(shù)共振情況下模態(tài)的相互作用問題。確定了能量從高頻模態(tài)向低頻模態(tài)傳遞的條件，發(fā)現(xiàn)在大間隔模態(tài)之間的相互作用能夠產(chǎn)生各種分岔，多個吸引子共存以及渾沌吸引子等，所得結(jié)果說明簡單的增加阻尼并不能使一個系統(tǒng)穩(wěn)定，而可能產(chǎn)生很危險的大振幅響應。Ariaratnam等用解析法、數(shù)值法和實驗法研究了參數(shù)激勵作用下非線性動力系統(tǒng)的渾沌行為，作為例子研究了軸向激勵作用下曲屈柱的橫向振動。用Melnikov方法分析了這個系統(tǒng)的同宿分岔和渾沌運動，用Liapunov指數(shù)、Liapunov維數(shù)、Poincare截面和功率譜等數(shù)值方法來研究渾沌運動，他們還發(fā)現(xiàn)在參數(shù)空間的某些區(qū)域內(nèi)，隨著參數(shù)的變化，周期扭轉(zhuǎn)振動變成不穩(wěn)定的并且分岔產(chǎn)生概周期調(diào)幅振動，對于小的阻尼和某些參數(shù)空間，這些概周期解又變成不穩(wěn)定的并且分岔產(chǎn)生穩(wěn)定的渾沌調(diào)幅運動。從周期調(diào)幅振動向渾沌調(diào)幅運動的轉(zhuǎn)遷是通過環(huán)面倍化過程以及環(huán)面的不斷破裂產(chǎn)生的。近期的研究發(fā)現(xiàn)血壓搏動,中樞調(diào)節(jié)均可成為擾動因素導致ICP的分叉，EEG的非線性動力學分析在國外也已廣泛重視起來，早在1989年美國國會提議未來“腦的十年”所應解決的十大突破點，就包括有“腦回路的計算機建模及腦機制非線性動力學理論實驗”。并先后有許多重要的發(fā)現(xiàn)，如A.C.K.Soong發(fā)現(xiàn)α節(jié)律具有奇異吸引子特性，其噪聲度極小。D.Gallez發(fā)現(xiàn)清醒、昏迷及癲癇狀態(tài)時腦由高渾沌狀態(tài)通向非渾沌狀態(tài)。F.Gruneis發(fā)現(xiàn)中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)神經(jīng)元串放電具有I/f漲落的現(xiàn)象，提出為信息加工的一個過程。最近的臨床研究發(fā)現(xiàn)癡呆和Parkinson病多導EEG的關聯(lián)維數(shù)顯著低于健康組。96年工作發(fā)現(xiàn)Alzheimer病的EEG的非線性分析診斷率大大高于線性分析。這些研究表明：用非線性分析法反映腦功能及腦皮層損害是可能的。對顱內(nèi)壓增高狀態(tài)下的ICP EEG進行非線性分析，具有較大的臨床意義。如果這方面研究取得進展，則將為臨床無創(chuàng)性測量腦損害方面，提供了極為有效的工具，并具有極大的社會效益。為此本研究擬觀察ICP增高時貓生命體征的變化及腦細胞超微結(jié)構(gòu)水平的損傷程度。應用EEG非線性特征量對腦損害進行定量化測定。為臨床腦復蘇預測提供依據(jù)。
此外目前國際上普遍研究集中在，外傷后遲發(fā)性癲癇的發(fā)生機理?？上驳难芯勘砻鳎窠?jīng)“新芽”傳導的異常反饋（response）的存在，是誘發(fā)癲癇的主要原因。我們最新的研究觀察到，細胞外記錄中神經(jīng)元突觸傳導為多重反饋波。與損傷程度和部位有密切相關。癲癇藥物對此有效。它在腦科學探索上部只是對創(chuàng)傷治療的意義，也提示神經(jīng)系統(tǒng)具有再生的機制，我們?nèi)绾稳Υ陌l(fā)生發(fā)展，將是一個很有趣的現(xiàn)象。對于已成型的癲癇異常發(fā)生灶著應采用下列方法：1藥物治療：目前治療癲癇病的藥物很多，其作用原理主要是控制癲癇患者腦內(nèi)癲癇灶放電，藥物作用時間短暫，過后癲癇會再次發(fā)作，所以患者需要長期、定時、定量服用一種或多種抗癲癇藥物。也可以用中醫(yī)中藥治療只能暫時控制腦內(nèi)癲癇灶放電不能清除腦內(nèi)癲癇灶所以效果不好。 2 X刀、咖嗎刀治療癲癇病，因查找不出放電癲癇灶，同樣效果不理想。3 癲痛病外科治療：手術治療關鍵是找到癲痛灶。目前，頭顱CT、核磁共振檢查一般不易發(fā)現(xiàn)癲癇灶，多數(shù)結(jié)果往往是正常的。一般腦電圖檢查也難查出癲癇灶。所以癲癇病手術難點是找到癲癇灶，并精確定位，予以切除，癲癇病可以得到根治。4腦電圖導引的癲癇病灶定位手術，如美國BIL－LOPGIC公司癲癇定位計算機工作站、腦電三維精確制導癲痛定位系統(tǒng)、癲癇波自動分析系統(tǒng)、128導聯(lián)數(shù)字化視頻腦電同步遠程監(jiān)測系統(tǒng)、微創(chuàng)激光手術系統(tǒng)等一系列高精密設備。查出引起癲癇發(fā)作的癲痛灶，并將癲癇灶在腦內(nèi)定位診斷達到毫米級水平，然后根據(jù)癲癇灶在腦內(nèi)的位置、形態(tài)和大小進行手術，術中再用癲癰刀系統(tǒng)核查癲癇灶的位置，準確無誤，癲癇灶位于大腦非功能區(qū)，癲癇灶一次性切除，一般不會影響腦功能。癲痛灶切除后再復查癲病灶無放電后，表明癲癇病因己徹底消除，對于這種類型癲癇病可以達到徹底治療效果。這也同時顯示了電生理技術的魅力。
五 腦損傷皮層體感誘發(fā)電位(SEP) 和事件相關電位(ERP)變化的研究：
反映認知功能的ERP較反應傳導功能的SEP更適用于腦高級功能研究,ERP 異常與腦損傷后功能障礙恢復有極大的聯(lián)系。SEP已廣泛用于臨床，對腦、脊髓損害的定位診斷、 病情及預后判斷具有重要價值。SEP各波中最易引出的是近場電位，常表現(xiàn)為P、N雙相波，其他遠場電位例如起源于外周或脊髓的正相波記錄則較為困難。由于體感傳導的路徑漫長而復雜，所以傳導路中某一部分的損害常導致SEP特定波形的延遲、減弱或消失。 P300是內(nèi)源性事件相關電位成分中峰潛代期在300ms 左右的晚期正相電位，通常認為該電位與人類認知功能有關，為信號加工的特有電位。已在大量器質(zhì)或功能性腦損傷研究中發(fā)現(xiàn)P300電位異常常伴隨出現(xiàn)，如中風、癲癇、精神分裂癥等]。動物的相應電位稱 P300樣或P3樣電位，有實驗證明，單獨使用R刺激即使不與任何行為相聯(lián)系，也能誘發(fā)P3樣電位，原因是R 刺激的不確定性或不可預料的新奇性，使大腦產(chǎn)生注意、區(qū)別等心理活動，從而誘發(fā)了P3樣電位。一般認為邊緣系統(tǒng)(包括海馬、扣帶回、隔核等)與學習記憶、思維等腦高級功能有聯(lián)系，由于胚胎對外界刺激因子的敏感性，一定場強的脈沖微波孕期輻照有可能通過其非熱或微熱效應直接作用于胚胎或胎仔并導致其上述腦區(qū)的發(fā)育與功能障礙，而海馬等結(jié)構(gòu)被認為是P3樣電位的重要起源區(qū)，因此，對此值得進一步研究。
六．腦磁圖MEG的研究
MEG具有毫米級的空間分辨率和毫秒級的時間分辨率的顯著特征，在腦功能影像診斷方面受到高度重視。MEG和MRI的結(jié)合使用，可觀測神經(jīng)解剖和功能的動態(tài)反應。 MEG在七十年代后期作為當時的一項新技術而出現(xiàn)，初期的MEG檢測儀器只有一個信號探測器，必須順序變換探頭在頭部的位置以檢測MEG信號，其檢測過程不僅費力耗時，而且檢測結(jié)果重復性差，數(shù)據(jù)采集時間長而且與此相對應的檢測結(jié)果在時間上也是不連續(xù)的。MEG在全世界已安裝有50多臺，但主要作為一種臨床診斷儀器使用為數(shù)還不多。MEG是一種對人體完全無接觸，無侵襲，無損傷的醫(yī)療診斷儀器，目前已廣泛應用于手術前的腦功能檢測定位，病理學上的功能性缺損診斷，神經(jīng)藥理學的調(diào)查，腦外傷的診斷，癲癇焦點的定位，在神經(jīng)科學和精神醫(yī)學領域內(nèi)的應用也日益廣泛。MEG的臨床應用中心在世界上雖然還為數(shù)不多，但是隨著此類研究中心的數(shù)量的增加，接受MEG測定的人數(shù)以及研究事例也勢必隨之增加。到目前為止，作為研究對象的被檢測者不到3,000人（加之正常人作為研究對象的約為4,000人）。MEG對許多無結(jié)構(gòu)異常的疾病（如缺血早期、癲癇、癡呆）有重大意義。按照被檢測者的分類有：腦腫瘤，癲癇，頭部輕度外傷，腦中風后遺癥，精神分裂癥、癡呆癥等。其中至少在４個臨床領域發(fā)揮重要作用：（１）顱腦手術前的腦功能定位：例如對于腦腫瘤或在知覺－運動帶域內(nèi)血管奇形的患者進行手術前的腦功能定位。（２）腦功能損害判定：重度頭部外傷後，從昏睡狀態(tài)回復患者的殘余腦神經(jīng)功能評價；輕度頭部損傷，對于頭部輕度損傷后遺癥而引起的腦震蕩患者，其中大多數(shù)患者的MRI，CT以及通常臨床用EEG的診斷結(jié)果為正常，但是其神經(jīng)心理功能卻是異常的。關于這一點，MEG已證明可為腦外傷而引起的腦功能性障礙提供客觀的診斷。MEG的感度為70％（ MRI和EEG只有30％），對于這些癥例，其???和???活動均呈現(xiàn)顯著的異常。（３）癲癇外科的病灶定位。（４）神經(jīng)精神疾病診斷，腦磁圖日益廣泛用于各種情況下的腦外科手術前的腦功能診斷。應用MEG的誘發(fā)腦磁場測定技術可以在MRI上準確獲得重要功能區(qū)定位及其功能狀況，為手術設計和采取妥善措施提供十分重要的信息。現(xiàn)已用于臨床的誘發(fā)腦磁場測定技術主要有體感誘發(fā)磁場，主要檢測中央溝區(qū)功能狀況；聽覺誘發(fā)磁場，檢測外側(cè)裂區(qū)和聽覺中樞；視覺誘發(fā)磁場，了解枕葉病變對視覺中樞的影響；高次腦功能誘發(fā)腦磁場功能定位，直接對運動中樞，語言中樞等高次腦功能區(qū)定位。正常狀態(tài)下的誘發(fā)腦磁場解剖定位較恒定，潛伏期時限在一定的范圍內(nèi)。異常情況下這些指標均發(fā)生變化。MEG用于以上病癥，以及在精神醫(yī)學和其他神精疾患的研究持續(xù)進行，對于新的適應癥的積極探索和有益嘗試，都表明了其應用領域非常廣泛，潛在的病源市場也非常廣闊。
七 電生理研究在顱腦科學研究的歷史：
早在1791年，意大利解剖學家L.伽伐尼就發(fā)現(xiàn)了生物電現(xiàn)象。19世紀有更多的生理學家從事電生理的研究。取得了測定神經(jīng)電傳導的速度、發(fā)現(xiàn)"全或無"定律等許多成果。20世紀有了示波器和電子放大器，特別是30年代英國生理學家J.揚于1933年以烏賊大神經(jīng)纖維作為研究材料后，對神經(jīng)電傳導的電阻、電位及其在刺激前后的變化等都進行了定量的測量。40年代，英國生理學家A.L.霍奇金、A.F.赫胥黎和B.卡茨進而研究鈉,鉀離子同神經(jīng)傳導的關系。他們發(fā)現(xiàn):在靜止狀態(tài)時神經(jīng)纖維膜為"鉀膜",鉀離子可以通透,趨向于鉀的平衡電位；在活動時則為"鈉膜"，對鈉離子有極大的通透性，趨向于鈉的平衡。因此動作電位的產(chǎn)生，本質(zhì)上是"鉀膜"轉(zhuǎn)變?yōu)?鈉膜"，而且這種轉(zhuǎn)變是可逆的（見生物膜離子通道）。英國生理學家C.S.謝靈頓的工作是同"反射"活動聯(lián)系在一起的。他本來想研究大腦的反射活動。由于太復雜難以著手，才于1893年從研究膝跳開始，研究感覺神經(jīng)元、運動神經(jīng)元以及由一個或多個中間神經(jīng)元連接起來共同協(xié)作所形成的反射弧。為闡明這一神經(jīng)系統(tǒng)的整個過程，他花了約10年的時間。第一次世界大戰(zhàn)之后，他提出抑制的概念，并認為抑制過程同興奮過程同等重要。他還研究了不同類型的協(xié)調(diào)反射，以及大腦或小腦對脊髓反射中樞的影響。俄國生理學家И.П.巴甫洛夫在20世紀初建立起"條件反射"的概念。這是他長期以精巧瘺管技術對消化生理進行研究的結(jié)果。他證明條件反射是大腦活動的結(jié)果，可以由后天訓練得來。他利用條件反射對大腦的興奮與抑制過程作了大量研究，不僅對生理而且對心理、精神病以及教育等都有一定影響。
關于腦功能區(qū)的定位問題,到19世紀才有人提出:大腦主司感覺與思考，延髓為活命中樞，小腦主協(xié)調(diào)軀體運動。19世紀80年代，部分切除狗腦皮層手術成功；同時也通過用電刺激腦的不同部分引起不同反應來研究大腦皮層的功能定位問題。對人的大腦皮層功能區(qū)的研究，開始于19世紀對尸體解剖的觀察，如失語癥同額葉中央前回底部之前的損傷有關等。在人腦上用電刺激研究功能定位，開始于20世紀30年代。德國神經(jīng)外科醫(yī)生O.弗爾斯特和加拿大神經(jīng)生理學家W.G.彭菲爾德在外科手術時，在清醒的病人身上，用電刺激大腦的不同部位引起不同反應。根據(jù)這種結(jié)果繪制出人的大腦皮層功能區(qū)域圖表明，感覺區(qū)集中在中央后回，運動區(qū)集中在中央前回,這些區(qū)域的每一處都同身體的一定部位相聯(lián)系,但皮層部分的大小與實際體表部分不成比例，而同控制的精確度成比例。例如大拇指和食指的代表區(qū)的面積比胸部12根脊神經(jīng)傳入代表區(qū)的總面積大好幾倍。美國腦生理學家R.W.斯佩里從40年代就開始用貓和猴子做實驗，切斷大腦兩半球間的連接，進行觀察。60年代，他同醫(yī)生合作，對癲癇病人作兩半球割裂治療時觀察到：兩半球分工不同，各自具有相當?shù)莫毩⑿浴蓚€半球分別具有高級智慧機能，但語言主要在左側(cè)；當外界視像進入左半球時，可以用語言表達出來；當外界視像進入右半球時，則不能用語言而只能以手勢來表達。這一工作改變了原來對大腦功能區(qū)看法，引起了人們的重視。
19世紀70年代英國生理學家R.卡頓用兔、貓、猴等40頭動物作測量，發(fā)現(xiàn)它們的大腦普遍存在著電的變化。由于功能不同，不同區(qū)域腦電的強弱也不同，腦電隨著動物的死亡而消失。即使在顱骨上面也可測出向各方傳播的電波。15年后，這一現(xiàn)象又由波蘭生理學家A.貝克獨立發(fā)現(xiàn)。此后，腦電才引起科學界的注意；進入20世紀后開始作腦電記錄。1925年德國精神病學家H.伯杰用靈敏度高的電極插在他兒子的頭上作腦電測定，發(fā)現(xiàn)有心理活動時(如注意等)腦電波發(fā)生變化。他還記錄了腦損傷時的腦電圖，為后者用于臨床診斷奠定了基礎。從1929年到1938年,他每年出一本《關于人的腦電圖》,為從事這方面的工作的人們提供了豐富的資料。但是腦電圖是腦內(nèi)數(shù)以百億計的神經(jīng)元的綜合電活動，可以對癲癇或腦內(nèi)重大病變提供信息，卻不能揭示感知的過程。從50年代開始，腦電的研究向著探索與特定知覺有關的信號方向發(fā)展，開展了誘發(fā)電位的研究工作。英國由G.道森于50年代初建立起世界上第一個記錄瞬態(tài)誘發(fā)電位的裝置。隨后，由美國M.克萊因斯和M.科恩將該機械裝置全部加以電子化并同專用計算機相連。60年代，又引入傅立葉分析儀，使研究工作取得新進展。到70年代對人的視覺、聽覺、甚至嬰兒的感覺，都有了靈敏的檢查指標，不僅在臨床上得到廣泛應用，也為進一步探索腦功能提供了條件。
20世紀在感覺生理學上最受重視和發(fā)展最快的是中樞神經(jīng)系統(tǒng)對外界感覺的加工，在如何識別信號、如何形成感知方面已取得了一些階段性成果：①神經(jīng)網(wǎng)絡上側(cè)抑制的發(fā)現(xiàn)。出生在匈牙利的美國生理學家 (原來是物理學博士)G.von貝凱西發(fā)現(xiàn)在視覺系統(tǒng)中有互相抑制的作用，有助于加強視覺中的反差效應。他還發(fā)現(xiàn)，在聽覺系統(tǒng)中也存在側(cè)抑制。這一作用原理已被應用于通信系統(tǒng)和工程技術系統(tǒng)的信號檢測。②神經(jīng)纖維的感受域。這是英國生理學家E.D.阿德里安在1930年前后提出的概念。他的實驗發(fā)現(xiàn)許多感受器都會引起同一根神經(jīng)纖維的反應，因此他把這一纖維所聯(lián)系的許多感受器的區(qū)域稱為感受域。此后，不少英國和美國的生理學家發(fā)現(xiàn)在整個視覺系統(tǒng)的各級水平上的神經(jīng)元都存在感受域，每一級都有不同程度的信息加工功能。在聽覺系統(tǒng)中也有同樣情況。因此，感受域的概念具有普遍意義。③大腦皮層存在著"粒"狀細胞群的"功能結(jié)構(gòu)"。60～70年代的研究初步表明，大腦有109～1011細胞，它們是有序的，在感知外界事物的信息加工過程中是遵循一定的法則的，而且各種感覺都有共同規(guī)律。從歷史的發(fā)展看，神經(jīng)電生理學、特別是大腦功能的電生理研究，已成為顱腦創(chuàng)傷學研究的重要領域。
