作者簡介：朱亮主任，解放軍第306醫(yī)院，生殖中心。

糖尿病人精液是甜的嗎？影響生育嗎？答案是肯定的，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)糖尿病患者精漿果糖含量比正常值高,其可能原因是:果糖的前體是血中的葡萄糖,因為糖尿病患者葡萄糖利用障礙,體內(nèi)葡萄糖升高,繼而在多種酶的催化下,轉(zhuǎn)化為6 -磷酸果糖,從而使精漿中果糖含量增加。而一系列研究顯示，糖尿病對精液質(zhì)量有很大的的影響?？磥怼疤蔷蹦腥松y?。?/p>

糖尿病已經(jīng)成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題,在生殖領(lǐng)域以往更關(guān)注的是其導(dǎo)致的男性性功能障礙、神經(jīng)病變導(dǎo)致逆向射精等,隨著糖尿病發(fā)病的年輕化,已有許多關(guān)于糖尿病影響男性精液質(zhì)量的研究。糖尿病不僅僅影響精子活動力、精子形態(tài)、精子密度等,還導(dǎo)致精子DNA碎片化增多,精子線粒體的改變等,這些都嚴(yán)重?fù)p害男性生殖能力,即使女性受孕也可能導(dǎo)致流產(chǎn)、畸形兒等增加。目前的研究多認(rèn)為造成精液質(zhì)量降低的主要原因是糖尿病時男性生殖器官的過度氧化應(yīng)激,男性生殖器官的氧化與抗氧化失衡和激素內(nèi)環(huán)境的紊亂。

糖尿病Diabetesmellitus是多發(fā)病、常見病,其患病率正隨人民生活水平的提高、人口老齡化、生活方式的改變而迅速增加。全球有超過1.5億糖尿病患者,估計我國現(xiàn)有糖尿病患者約3千萬,居世界第二位。1型糖尿病曾稱青少年發(fā)病糖尿病, 2型糖尿病占糖尿病群體的95%,其發(fā)病正趨向年輕化、低齡化。隨著生育年齡男性糖尿病患者的增加,他們的生育和優(yōu)生問題就逐漸凸現(xiàn)出來,集中體現(xiàn)在糖尿病對精液質(zhì)量的影響。

糖尿病對精子的影響

精液常規(guī)檢查是評價男性生殖能力簡單而方便的方法,一般包括精液量、精子Sperm密度、精液酸堿度、精子活動力、精子活動率,常常還包括對精子活動力的分級等等。因此有關(guān)糖尿病患者精液常規(guī)檢查的報道也較多。 糖尿病是系統(tǒng)性疾病,發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜,它是否會影響精子的超微結(jié)構(gòu)?結(jié)論是肯定的。BaccettiB等研究了9例1型糖尿病病人并以10例健康人為對照,應(yīng)用透射電鏡對精子做了超微結(jié)構(gòu)的檢查,發(fā)現(xiàn)糖尿病患者超微結(jié)構(gòu)有缺陷的精子比正常人多,同時也發(fā)現(xiàn)存在不成熟的精子和凋亡相關(guān)的異常, 78%的精子頂體形態(tài)異常;57%的精子體積減少;74%的病人都有精子細(xì)胞核的異常;45%的精子都發(fā)生了線粒體的異常聚集;32%的精子都有細(xì)胞膜的損傷。2007年AgbajeIM研究了糖尿病患者精子DNA碎片,試驗對象為27名1型糖尿病患者(平均年齡34±2歲)和29名非糖尿病者(對照組,已行男性不育癥常規(guī)檢查且結(jié)果為正常,平均年齡33±1歲)。采用彗星實驗評估DNA(nDNA)碎片,并檢測了線粒體DNA (mtDNA)的缺失,結(jié)果示糖尿病患者平均nDNA;精子體積的異常、形態(tài)的改變、線粒體的異常聚集,還有糖尿病導(dǎo)致精子核DNA和線粒體DNA的損害,這一系列的變化都可影響女性受孕, ShrivastavP等 曾報道18名1型糖尿病患者,與對照組相比精液量、精子計數(shù)、精子活動力無明顯差別,但是試驗組去透明帶金黃地鼠卵— 精子穿透試驗顯示患者精子的穿透能力下降。

糖尿病對精漿的影響

精漿中果糖、鋅和檸檬酸等是維持精子正常功能的重要物質(zhì),在評價精液質(zhì)量的指標(biāo)中也占有一席。蔡曉鶯等報道11例糖尿病患者精漿中性α2糖苷酶含量為17.85±9.97mU/ ml,比正常組23.31±15.31 mU/ ml(n = 40)低,因此糖尿病可能會影響附睪的功能。糖尿病患者精漿果糖含量為28.43±16.42μmol/ml,比正常值高,其可能原因是:果糖的前體是血中的葡萄糖,因為糖尿病患者葡萄糖利用障礙,體內(nèi)葡萄糖升高,繼而在多種酶的催化下,轉(zhuǎn)化為6 -磷酸果糖,從而使精漿中果糖含量增加。糖尿病精漿鋅含量為306.40±221.50μg/ml,顯著高于正常組179.9±98μg/ml(P<0.01)。PadrónRS也報道了糖尿病患者精漿果糖和葡萄糖增高,但他發(fā)現(xiàn)伴神經(jīng)病變和視網(wǎng)膜病變的患者精漿果糖和葡萄糖明顯降低。糖尿病時糖類大量氧化,山梨醇旁路途徑增加等導(dǎo)致神經(jīng)、視網(wǎng)膜病變,可能因此導(dǎo)致精漿中果糖和葡萄糖的降低。1989年ShrivastavP等報道糖尿病患者精漿中前列腺素E2 ,前列腺素F2a和血栓素A2顯著增高。

糖尿病影響精液質(zhì)量的機(jī)制

AltubasK等應(yīng)用鏈脲菌素(streptozotocin, STZ)(200mg/kgi.p)8周誘導(dǎo)糖尿病小鼠模型,結(jié)果小鼠血糖水平升高,睪丸重量、曲細(xì)精管直徑和精子活動力下降,睪丸血管總數(shù)減少,形態(tài)異常的精子增加。睪丸中空泡細(xì)胞和退化的生殖細(xì)胞也增加,間質(zhì)細(xì)胞較對照組減少。CaiL等用鏈脲菌素誘導(dǎo)大鼠糖尿病, 1個月后附睪重量降低, 6個月后睪丸重量下降。形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為曲細(xì)精管直徑減小,空的曲細(xì)精管增多,血管密度降低,而且退變和凋亡(TUNEL陽性)的精子細(xì)胞明顯多于對照組。BalasubramanianK等研究發(fā)現(xiàn)糖尿病僅附睪尾部出現(xiàn)Na+ -K+ ATP酶活性降低,而Mg2 + ATP酶僅在附睪頭部降低,附睪頭部和尾部Ca2 + ATP酶活性均顯著降低,檢測附睪液發(fā)現(xiàn)堿性磷酸酶活性降低,這可能導(dǎo)致附睪的分泌和吸收功能受損。糖尿病對睪丸、附睪等組織的細(xì)胞形態(tài)和功能的嚴(yán)重影響,造成精液質(zhì)量降低,生殖能力下降。氧化應(yīng)激作用:男性生殖器官中活性氧(ROS)的產(chǎn)生和清除是平衡的。男性生殖道的ROS過量產(chǎn)生,可損傷精子和精漿的抗氧化防御系統(tǒng),當(dāng)ROS超過臨界水平時,引起氧化應(yīng)激(Oxidativestress, OS)狀態(tài)。由于精子缺乏胞質(zhì)抗氧化酶系統(tǒng),不能及時修復(fù)過量ROS造成的損傷,因此精子容易受氧化應(yīng)激的損害。糖尿病時葡萄糖過度氧化,產(chǎn)生大量的ROS,而機(jī)體抗氧化物質(zhì)如超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)相對較少,這樣導(dǎo)致氧化和抗氧化物平衡失調(diào),造成精子的損傷,影響精液質(zhì)量。高血糖通過多種機(jī)制(葡萄糖氧化等)促進(jìn)ROS的產(chǎn)生,損傷線粒體,導(dǎo)致細(xì)胞色素c(Cytc)的釋放,并激活凋亡蛋白酶caspase3等物質(zhì),使細(xì)胞凋亡,這包括支持細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞、生精細(xì)胞和附睪上皮細(xì)胞等,嚴(yán)重影響男性精子的生成、成熟和精子DNA的完整性。2007年B.Shrilatha等應(yīng)用STZ誘導(dǎo)糖尿病小鼠模型并在早期檢測睪丸組織和附睪精子的氧化損傷,結(jié)果早達(dá)5天就出現(xiàn)睪丸組織和附睪精子的脂質(zhì)過氧化, ROS和蛋白質(zhì)碳基化增多,而且抗氧化酶的活性明顯降低,進(jìn)一步實驗還顯示應(yīng)用抗氧化劑如維生素C等可以減少氧化損傷。在實驗的2 -4周檢測這些標(biāo)本發(fā)現(xiàn)精子DNA嚴(yán)重受損并有多量的異常精子。同年B.Shrilatha等 也是應(yīng)用STZ誘導(dǎo)糖尿病模型, 2周后開始檢測睪丸組織和附睪精子除發(fā)現(xiàn)其脂質(zhì)過度氧化,抗氧化酶活性降低,還發(fā)現(xiàn)谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(GST)明顯增高, GSH和維生素E水平都降低,同時還證實該小鼠存在脂質(zhì)代謝障礙,其血清甘油三酯、膽固醇和磷脂明顯增高。AgbajeIM等研究了1型糖尿病患者和非糖尿病人群精子DNA碎片并應(yīng)用高效液相色譜法檢測精液中7, 8 -二氫-8 -氧-2 -脫氧鳥嘌呤核苷(7, 8 -dihydro-8-oxo-2 -deoxyguanosine, 8 -OHdG)的含量, 8 -OHdG是鳥嘌呤核苷的氧化產(chǎn)物,發(fā)現(xiàn)糖尿病患者精子DNA碎片和8 -OHdG明顯增高。

內(nèi)分泌異常:男性睪酮主要是由睪丸中的間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生,睪酮是男性精子生成的重要激素環(huán)境,但是睪酮并非單有間質(zhì)細(xì)胞就能產(chǎn)生,必須依賴下丘腦-垂體-睪丸軸的完整性。BallesterJ等報道鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠生殖能力降低,睪丸間質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量和功能都降低,應(yīng)用WESTERN-BLOT和免疫細(xì)胞化學(xué)技術(shù)檢測間質(zhì)細(xì)胞生化標(biāo)記,發(fā)現(xiàn)GLUT-3己糖轉(zhuǎn)運(yùn)體、c-Kit、IGF-1、雄激素受體、酪氨酸激酶的表達(dá)發(fā)生改變,而且生精小管中c-Kit、IGF-1和FSH受體也受影響。血清中LH、FSH、T明顯減低,血胰島素和FSH有明顯相關(guān)性(P <0.05),而LH與血胰島素和葡萄糖間無明顯相關(guān)性。因此總結(jié)1型糖尿病間質(zhì)細(xì)胞的功能和雄激素的生成降低是由于缺乏胰島素對這些細(xì)胞的刺激和胰島素依賴性FSH、LH的降低,進(jìn)而影響男性精子的生成和生殖能力。2008年2月GuneliE等還報道經(jīng)腹膜注射褪黑素5天可以降低糖尿病小鼠的睪丸損害,可能是因為褪黑素減少氧化應(yīng)激。

生精細(xì)胞異常凋亡:用電鏡檢查糖尿病患者的精子,發(fā)現(xiàn)凋亡相關(guān)改變增多, GuneliE等報道應(yīng)用原位末端標(biāo)記法檢測精子的凋亡情況,糖尿病小鼠TUNEL陽性的精子明顯多于正常小鼠。國內(nèi)岳鳳鳴等研究db/db自發(fā)性糖尿病小鼠發(fā)現(xiàn):睪丸生精細(xì)胞凋亡增加, Bcl-2蛋白表達(dá)減少和Bax蛋白表達(dá)增加,并隨糖尿病病程的進(jìn)展發(fā)生相應(yīng)的變化,而在正常小鼠睪丸生精細(xì)胞胞質(zhì)中有大量Bcl-2蛋白和少量Bax蛋白的表達(dá)。還有研究證實:原癌基因c-Fos在db/db自發(fā)性糖尿病小鼠的睪丸中表達(dá)減少,致使生精細(xì)胞增殖減弱,凋亡增加,也可能是糖尿病生殖功能障礙的原因之一。高福祿等研究發(fā)現(xiàn)db/db自發(fā)性糖尿病小鼠的睪丸中EGFR減少,使EGF與受體結(jié)合減少,第二信使cAMP和“第三信使”c-Fos均減少,以致核轉(zhuǎn)錄和核基因表達(dá)減弱,最終表現(xiàn)為糖尿病生殖細(xì)胞增殖減弱,生殖功能障礙。