作者簡介：張?zhí)m梅，解放軍第306醫(yī)院，婦產(chǎn)科。

絕經(jīng)的本質(zhì)是卵巢中的卵泡耗竭或接近耗竭，由此引發(fā)的雌激素水平低落是絕經(jīng)相關(guān)問題的根本原因。為解決絕經(jīng)相關(guān)的近期癥狀問題及遠(yuǎn)期的退化性疾病問題，絕經(jīng)相關(guān)的激素替代治療，也稱絕經(jīng)激素治療( menopausal hormone therapy，MHT) 進(jìn)入臨床。

MHT從上世紀(jì)40 年代誕生到現(xiàn)在已有七十余年的歷史，其發(fā)展可謂歷經(jīng)坎坷，經(jīng)歷了數(shù)次大起大落，人們對其的認(rèn)識變化很大。

MHT是一種醫(yī)療措施，應(yīng)在有適應(yīng)證且無禁忌證時方可應(yīng)用。

MHT 的最初治療目的就是為了緩解絕經(jīng)相關(guān)癥狀。MHT 治療絕經(jīng)相關(guān)癥狀療效良好，或稱為療效奇佳亦不過分。絕大多數(shù)患者可以在應(yīng)用的初期就得到癥狀的迅速緩解，因此該療法從問世之日起就得到了迅速的認(rèn)可和推廣。后來大量觀察性研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，MHT 不僅可以緩解圍絕經(jīng)期癥狀，還可以有預(yù)防骨質(zhì)疏松癥和心血管疾病等益處。由于對其的過高預(yù)期，在歷史上該療法在美國等地曾經(jīng)有一定程度的濫用，有些婦女會在沒有適應(yīng)證的情況下自行應(yīng)用。

凡事物極必反，因而也就有了本世紀(jì)初的MHT大挫折，標(biāo)志性事件是2002 年7 月美國婦女健康( Women's Health Initiative，WHI) 研究的第一批數(shù)據(jù)公布。當(dāng)時研究者的初步結(jié)論是MHT 不能預(yù)防心血管疾病，同時還增加了乳腺癌風(fēng)險; 同時美國醫(yī)學(xué)會( The Journal of the American Medical Association，JAMA)雜志編者還發(fā)了“MHT 弊大于利”的編者按，一時間MHT 被視為洪水猛獸。雖然WHI 研究給MHT領(lǐng)域帶來了很多困擾，但也提供了一個重新審視、正確認(rèn)識MHT 的契機。十余年過去了，目前在絕經(jīng)領(lǐng)域諸多方面都有了重大進(jìn)展，很多方面已經(jīng)達(dá)成了國際共識。

關(guān)于MHT的定位，目前全球基本統(tǒng)一，均強調(diào)MHT 的基本定位是一種醫(yī)療措施，確切地說是針對女性因卵巢功能衰退、性激素不足所導(dǎo)致的健康問題而采取的一種臨床醫(yī)療措施。既是醫(yī)療措施，必有其相應(yīng)的適應(yīng)證和禁忌證。

MHT的適應(yīng)證中國的《絕經(jīng)期管理與激素補充治療臨床應(yīng)用指南( 2012) 》( 簡稱: “中國2012 指南”) 明確提出，MHT 的適應(yīng)證包括三條: 潮熱、出汗等絕經(jīng)相關(guān)癥狀( 指全身癥狀) ; 泌尿生殖道萎縮相關(guān)的問題( 指局部癥狀) ; 低骨量及骨質(zhì)疏松癥。除了中國指南，其他指南很少有這么明確寫出適應(yīng)證的。比較國際上的各主要指南發(fā)現(xiàn): 關(guān)于第1 點，各指南是普遍一致的，均同意把絕經(jīng)相關(guān)癥狀作為MHT 的適應(yīng)證，甚至在北美絕經(jīng)學(xué)會( NAMS) 的指南中將之作為唯一的適應(yīng)證。在《國際絕經(jīng)學(xué)會對絕經(jīng)激素治療及中年女性健康預(yù)防策略的2013 版最新建議》( 簡稱: “IMS2013 最新建議”) 中提到，MHT 是治療絕經(jīng)相關(guān)血管舒縮癥狀的最有效的方法。關(guān)于第2點，各指南也是一致的，即僅有泌尿生殖道局部問題時應(yīng)采取泌尿生殖道的局部治療。關(guān)于第3 點，低骨量及骨質(zhì)疏松癥，實際上在不同指南中是有差異的。

國際上主流的觀點，包括“IMS2013 最新建議”及《關(guān)于絕經(jīng)激素治療的全球共識聲明》( 簡稱: “全球共識”) 中，均支持把骨骼問題作為MHT 的一個適應(yīng)證。例如在“IMS2013 最新建議”中是這樣描述的:“對于具有骨折危險因素且60 歲以下或絕經(jīng)10 年內(nèi)的絕經(jīng)后女性，MHT 可以考慮作為預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥相關(guān)骨折的一線方法”。但NAMS 在其最近發(fā)表的指南中，并不同意將骨骼問題作為MHT 的一個適應(yīng)證，他們認(rèn)為若沒有絕經(jīng)相關(guān)的全身或局部癥狀，僅是骨骼的問題，應(yīng)首選針對骨骼的其他治療如阿倫膦酸鹽。NAMS 的這種保守態(tài)度，主要與其在WHI 研究中受到的挫折有關(guān)，或者與其長期廣泛應(yīng)用，且至今仍在北美廣泛應(yīng)用的醋酸甲羥孕酮這樣不太好的孕激素有關(guān)。

MHT 的禁忌證關(guān)于禁忌證，在中國指南中也是明確列出，計8 項: ①已知或懷疑妊娠; ②原因不明的陰道流血; ③已知或可疑患有乳腺癌; ④已知或可疑患有性激素依賴性惡性腫瘤;⑤患有活動性靜脈或動脈血栓栓塞性疾病( 最近6 個月內(nèi)) ; ⑥嚴(yán)重肝腎功能障礙;⑦血卟啉癥、耳硬化癥; ⑧已知患有腦膜瘤( 禁用孕激素) 。歸納起來，無非是要明確診斷并排除本身與雌激素或孕激素有關(guān)的疾病。血栓是目前MHT 仍無法完全回避的一個風(fēng)險，因此，對于活動性血栓患者，無論是靜脈血栓還是動脈血栓，均是MHT 的禁忌證。

慎用情況在中國的指南中，除了適應(yīng)證和禁忌證，還列出了慎用情況，如子宮肌瘤; 子宮內(nèi)膜異位癥; 子宮內(nèi)膜增生史; 尚未控制的糖尿病及嚴(yán)重高血壓; 有血栓形成傾向; 膽囊疾病、癲癇、偏頭痛、哮喘、高催乳素血癥; 系統(tǒng)性紅斑狼瘡; 乳腺良性疾病; 乳腺癌家族史。慎用情況并非禁忌證，是可以應(yīng)用MHT的，但是在應(yīng)用之前和應(yīng)用過程中，應(yīng)該咨詢相應(yīng)專業(yè)的醫(yī)生，共同確定應(yīng)用MHT 的時機和方式，同時采取比常規(guī)隨診更為嚴(yán)密的措施，監(jiān)測病情的進(jìn)展。禁忌證、慎用情況并非一成不變，隨著認(rèn)識的進(jìn)步，某些疾病可能會從禁忌證中剔除。例如，在我國的最初指南中( 2003 版、2006 版) ，曾把系統(tǒng)性紅斑狼瘡視為禁忌證，但后來發(fā)現(xiàn)，當(dāng)系統(tǒng)性紅斑狼瘡病情平穩(wěn)時并非MHT 的禁忌，因此在后來的2009版、2012 版指南中均將系統(tǒng)性紅斑狼瘡定為MHT 的慎用情況。

患者的主觀意愿與其他治療不同的是，在確定是否選擇MHT 時，我們還非常強調(diào)患者的意愿。必須在患者有適應(yīng)證、無禁忌證的基礎(chǔ)上，同時患者有主觀愿意時方可應(yīng)用; 若患者主觀上不愿意，且無法說服，即使有適應(yīng)證且無禁忌證，也不考慮應(yīng)用。

MHT 的利弊評價

MHT 的主要目的是緩解絕經(jīng)相關(guān)癥狀，同時希望能夠減少相關(guān)的老年退化性疾病，并且不增加其他疾病的風(fēng)險。這些可以歸納為MHT 的主要關(guān)注。評價MHT 的利弊也需從這些主要關(guān)注著手。

絕經(jīng)相關(guān)癥狀非常明確的是，對于絕經(jīng)相關(guān)的血管舒縮癥狀，全身應(yīng)用MHT 是諸多治療方法中最有效的方法，尤其是對于中重度癥狀的患者。對此，迄今為止，甚至沒有1 篇文獻(xiàn)有不同的結(jié)論。雖然針對血管舒縮癥狀還有其他的多種治療方法，如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素雙重再攝取抑制劑、可樂定、加巴噴丁等輔助和替代藥物、中藥、植物藥等，但這些方法的有效性無一可與MHT 相媲美，且在不同的研究中有著不一樣、甚至截然相反的研究結(jié)果。對于泌尿生殖道萎縮癥狀，陰道局部應(yīng)用雌激素可以明顯改善。其他絕經(jīng)相關(guān)主訴如關(guān)節(jié)肌肉痛、抑郁、睡眠障礙和陰道萎縮等，也可以在MHT 期間得到改善。對于有絕經(jīng)相關(guān)癥狀者，應(yīng)用MHT 可以明確提升總體生活質(zhì)量，包括軀體健康改善和情緒健康改善，這一點也是其他任何治療方法無法比擬的。

骨質(zhì)疏松癥對于骨質(zhì)疏松癥，MHT 確定有效，并且是效價比最高的一種方法。這一點從上世紀(jì)80年代就得到了證實，并且迄今所有研究的結(jié)論均一致。MHT 能有效預(yù)防絕經(jīng)引起的骨轉(zhuǎn)換加速和骨丟失，可以降低包括脊柱和髖部在內(nèi)的所有骨質(zhì)疏松癥相關(guān)的骨折發(fā)生率，甚至對并非骨折高危的女性也有預(yù)防作用，對于已經(jīng)有過骨折的人也有預(yù)防再次骨折風(fēng)險的作用。對于具有骨折危險因素且60 歲以下或絕經(jīng)10 年內(nèi)的絕經(jīng)后女性，MHT 可以考慮作為預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥相關(guān)骨折的首選一線方法。綜合考慮患者的獲益和風(fēng)險，不推薦60 歲以后單純?yōu)轭A(yù)防骨折而開始使用MHT。因此，60 歲以后以預(yù)防骨折為唯一目的而決定是否繼續(xù)MHT 時，應(yīng)該考慮MHT 的特定劑量和用藥途徑可能存在的長期獲益和風(fēng)險，并與其他非激素療法進(jìn)行比較。

心血管疾病絕經(jīng)本身是絕經(jīng)后女性心血管疾病的獨立危險因素。MHT 通過改善血管功能、血壓、胰島素抵抗、脂蛋白譜，從而改善冠心病的危險因素，能夠明顯降低2 型糖尿病和心血管疾病的危險。MHT 對心血管疾病的影響主要與啟動的時機有關(guān)。

目前認(rèn)為，對于60 歲以下、處于絕經(jīng)近期( “窗口期”)且無心血管疾病跡象的女性，啟動單純的雌激素治療可以降低冠狀動脈心臟疾病的發(fā)病率和死亡率。雖然雌－孕激素聯(lián)合應(yīng)用的證據(jù)不如單用雌激素充分，但很可能對這些60 歲以下女性也具有心臟保護作用。60 歲以上的婦女是否繼續(xù)MHT，可以根據(jù)總體的獲益－ 危險分析決定，不過60 歲以上女性應(yīng)用MHT 的長期隨機對照研究資料較少。在45 歲以前自然絕經(jīng)或人工絕經(jīng)的女性，患冠心病的風(fēng)險更大; 對于這些女性而言，MHT 維護心血管健康的作用更顯必要。由于存在應(yīng)用的“窗口期”，即不是任何時候啟動MHT 都可以對心血管系統(tǒng)有益，不推薦僅僅為預(yù)防冠心病使用MHT。健康的生活方式對心血管疾病的預(yù)防有很好的幫助，包括: 戒煙，限酒，飲食控制，減輕體重，降低血壓，控制血糖及血脂。孕激素對于心血管疾病風(fēng)險也有影響。如需要加用孕激素保護子宮內(nèi)膜，屈螺酮、地屈孕酮、天然孕酮與其他種類的孕激素相比，對心血管的不良作用更少，相對更安全。

乳腺癌乳腺癌與絕經(jīng)后MHT 的相關(guān)程度還存在很大爭議。目前的觀點是MHT 后即使有乳腺癌風(fēng)險增加，這個增加的風(fēng)險也是很小的( 每年少于0. 1%，或者說，使用1 年每1000 人中增加的乳腺癌小于1 人) ，小于一般生活方式，如體育活動少、肥胖和飲酒所帶來的風(fēng)險。這還是對白人婦女采用醋酸甲羥孕酮的數(shù)據(jù)，相對于乳腺癌自然風(fēng)險是白人婦女約1/6，且乳腺癌的發(fā)生高峰在絕經(jīng)前的亞洲婦女，增加的乳腺癌風(fēng)險就更低了。MHT 后的乳腺癌風(fēng)險主要與應(yīng)用的孕激素有關(guān)。微?；型虻厍型赡鼙热斯ず铣傻脑屑に刂氯橄侔╋L(fēng)險更低，不過還需進(jìn)一步積累資料。MHT 后的乳腺癌風(fēng)險與用藥的時間長度也有關(guān)。根據(jù)WHI 的資料，即使采用的是醋酸甲羥孕酮這樣對乳腺不利的孕激素，在治療的最初5～7 年內(nèi)也不會增加乳腺癌風(fēng)險。替勃龍可能比經(jīng)典的雌－ 孕激素治療時乳腺癌風(fēng)險低。以上探討的都是健康人MHT 時發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險。對于已經(jīng)患有乳腺癌的患者，目前的證據(jù)一致支持不可以應(yīng)用MHT，包括替勃龍在內(nèi)。

子宮內(nèi)膜癌雖然在歷史上子宮內(nèi)膜癌曾經(jīng)是絕經(jīng)后婦女激素治療時的風(fēng)險，但自從給有子宮的婦女在補充雌激素的同時添加孕激素后，子宮內(nèi)膜癌就不再是問題了。序貫方案與連續(xù)聯(lián)合兩種方案相比，后者可以提供更好的子宮內(nèi)膜保護。連續(xù)聯(lián)合應(yīng)用雌孕激素，子宮內(nèi)膜增生和癌變的發(fā)病率較正常人群更低。

靜脈血栓栓塞和缺血性卒中這兩種風(fēng)險是口服MHT 時無法規(guī)避的風(fēng)險，所幸在60 歲以前這兩種疾病風(fēng)險很小。采用經(jīng)皮雌激素可以避免口服MHT的風(fēng)險，作用機制是避免了肝臟首過效應(yīng)。因此，對于高風(fēng)險女性，在治療前應(yīng)充分個體化咨詢; 若確實需要進(jìn)行MHT，應(yīng)考慮經(jīng)皮給藥治療。劑量可能也有一定的關(guān)系。低劑量時增加的風(fēng)險小。另外，在亞洲婦女中，MHT 相關(guān)的靜脈血栓栓塞發(fā)生率很低。

合理MHT 方能達(dá)到療效最優(yōu)和風(fēng)險最低

MHT 并非一成不變，不存在給予標(biāo)準(zhǔn)女性的標(biāo)準(zhǔn)MHT 療法，其風(fēng)險和獲益在個體中變化很大，在上一部分探討MHT 的利弊時，實際上已經(jīng)在反復(fù)滲透一個觀點: 需要合理應(yīng)用MHT，方能達(dá)到療效最優(yōu)、風(fēng)險最低。近十余年在這方面有非常大的進(jìn)展。合理應(yīng)用MHT 包含的內(nèi)容很多，但其中最為重要的應(yīng)該包括用藥時機的選擇( “窗口期”) 、個體化的藥物選擇和定期檢查和監(jiān)測。

窗口期所謂“窗口期”就是適合進(jìn)行治療的時間段。在MHT 領(lǐng)域中特指對絕經(jīng)早期有癥狀的中年婦女進(jìn)行MHT，會形成一個對心血管和神經(jīng)系統(tǒng)的長期保護作用的時間段。一般為絕經(jīng)10 年之內(nèi)或60 歲以前。對于WHI 研究再分析時發(fā)現(xiàn)，啟動MHT 的年齡以及距絕經(jīng)的時間對心血管疾病風(fēng)險有著截然不同的影響。對于60 歲以下、絕經(jīng)10 年以內(nèi)的女性，MHT 可以降低心血管疾病的發(fā)生并減少全因死亡率;但對于70 歲以上絕經(jīng)20 年以上的女性，則會增加心血管疾病的發(fā)生及相應(yīng)地因心血管疾病需要住院等處理的幾率。雖然具體的藥物種類對心血管疾病的風(fēng)險也是有影響的，但相比較而言，用藥時機對風(fēng)險的影響是最大的。

個體化個體化是MHT 時最重要的原則，貫穿于MHT 的全過程中。需要根據(jù)個體的生活質(zhì)量、健康優(yōu)先和個體風(fēng)險因素等方面進(jìn)行綜合考慮，如根據(jù)患者的年齡、絕經(jīng)年限、有無子宮，以及靜脈血栓、卒中、缺血性心臟病和乳腺癌的風(fēng)險等，選擇患者最恰當(dāng)?shù)闹委煼桨?、具體的藥物種類、用藥途徑和藥物劑量。例如有子宮的婦女，在補充雌激素的同時應(yīng)加用孕激素; 但無子宮的婦女，一般則無需添加孕激素。

再如對于圍絕經(jīng)期的女性，通常選擇可產(chǎn)生月經(jīng)樣撤血的雌孕激素序貫治療方案; 而絕經(jīng)后的女性則選擇雌孕激素連續(xù)聯(lián)合方案或者替勃龍。還需要根據(jù)患者的治療目的和個體的安全性考慮，選擇恰當(dāng)?shù)闹委熎谙?。例如對于骨骼保護而言，需要相對較長的時間; 而只是為緩解絕經(jīng)相關(guān)的潮熱出汗癥狀，則需要的時間相對較短。雖然有多種藥物可供MHT 選擇，但并不存在一個對所有患者都最優(yōu)的藥物或方案。因此，我們應(yīng)該為患者根據(jù)其個人的情況選擇最適合的方案，即個體化。

定期檢查和監(jiān)測這是保證MHT 能夠長期安全應(yīng)用的重要前提，并且定期復(fù)診才能最大程度地提高患者的依從性。而且可以說，督促患者定期體檢帶來的益處并不亞于補充雌激素本身給患者帶來的益處。一般建議在治療期間應(yīng)至少每年進(jìn)行1 次個體化受益－ 危險評估，評估的內(nèi)容與啟動治療時相仿，也與每人每年應(yīng)該接受的常規(guī)健康體檢內(nèi)容相仿。根據(jù)評估情況決定療程長短，并決定是否繼續(xù)應(yīng)用。根據(jù)現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，沒有必要對MHT 持續(xù)時間進(jìn)行限制，只要評估結(jié)果是獲益大于風(fēng)險，即可繼續(xù)給予MHT。如果在基線時存在某些特殊情況，必要時可以提高檢查的頻率。

合理MHT 的內(nèi)容非常豐富，在此并不能一一而足。中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會絕經(jīng)學(xué)組綜合了國內(nèi)MHT 領(lǐng)域的眾多資深專家的經(jīng)驗和建議后編輯成文了《絕經(jīng)相關(guān)激素補充治療的規(guī)范診療流程》，從接診、診療和隨診等多個步驟進(jìn)行了規(guī)范，對臨床操作有重要的指導(dǎo)性意義。具體過程請參照該文操作。

MHT 應(yīng)在有適應(yīng)證、無禁忌證且患者有意愿的前提下，在治療窗口期開始啟動，個體化的選擇合理的治療方案和相應(yīng)藥物，會給女性帶來長期的對骨骼、心血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的保護作用。在全面提升婦女生活質(zhì)量的同時，提高生命健康。