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肺癌檢測(cè)基因突變,該如何用藥?

來源:賽先生微信責(zé)任編輯:郝思嘉2015-02-15 15:56

進(jìn)口特羅凱和國(guó)產(chǎn)凱美納,看出差異有多小了么?

對(duì)中國(guó)的病人來說,凱美納的出現(xiàn)是100%的好事,第一,它比進(jìn)口藥便宜不少(雖然我覺得定價(jià)還是貴了);第二,因?yàn)樗凰阃耆瓌?chuàng),而是進(jìn)口藥的“近親”,因此它的療效和副作用都和進(jìn)口藥非常一致,這避免了很多臨床風(fēng)險(xiǎn)。坦白說,如果真是完全不同的藥,又沒有在國(guó)外臨床測(cè)試數(shù)據(jù),那就更加值得擔(dān)心。凱美納在中國(guó)順利完成了三期臨床實(shí)驗(yàn),其參照組不是化療,而是進(jìn)口易瑞沙,足見其信心。試驗(yàn)結(jié)果也確實(shí)證明凱美納和易瑞沙療效沒有區(qū)別(3)。所以如果醫(yī)生推薦,大家可以放心地使用國(guó)產(chǎn)EGFR靶向藥物凱美納。

抗癌新藥研發(fā)是件特別困難的事情,只要能合法地讓更多病人用上新藥,大家應(yīng)該強(qiáng)烈支持中國(guó)本土制藥企業(yè)。以前寫文章批評(píng)中國(guó)的亂象比較多,有人說作者被美國(guó)人洗腦了。唉,其實(shí)菠蘿一顆中國(guó)心,說起來都是淚。

出現(xiàn)抗藥性了怎么辦?

第一代的靶向藥物,雖然療效顯著,但無(wú)論是易瑞沙,特羅凱還是凱美納,多數(shù)病人都會(huì)在使用藥物1到2年左右,出現(xiàn)抗藥性,腫瘤可能開始反彈,這個(gè)時(shí)候怎么辦呢?

每個(gè)病人對(duì)第一代藥物產(chǎn)生抗藥性的原因不盡相同,但是超過一半的病人是因?yàn)镋GFR基因又產(chǎn)生了一個(gè)新的突變:T790M,就是EGFR蛋白的第790氨基酸由T變成了M,這個(gè)突變直接導(dǎo)致第一代藥物失效(4)。

于是科學(xué)家開發(fā)了第二代EGFR抑制劑,代表產(chǎn)品是阿伐替尼(afatinib),它不僅和第一代藥物一樣,能抑制兩種主流EGFR突變,同時(shí)還能抑制新的T790M突變??上У诙幬镌谂R床上的效果令人失望,主要原因是第二代藥物雖然抑制新蛋白突變能力更強(qiáng),它抑制正常EGFR的能力也第一代藥物更強(qiáng),因此出現(xiàn)的副作用也更嚴(yán)重,這直接影響了對(duì)病人的給藥劑量和頻率。由于劑量比理想狀態(tài)低,因此對(duì)腫瘤的抑制作用很有限。這就是我以前文章提到的藥物“治療指數(shù)(Therapeutic Index)”偏低:一個(gè)抗癌藥物的好壞不僅僅看它殺死癌細(xì)胞的能力如何,也要看它影響正常細(xì)胞的能力,這倆特性差異越大越好,化療藥物一般兩者都高,各種垃圾保健品兩者都低,因此都不理想 。

失敗是成功之母,藥廠并沒有放棄,因?yàn)槲覀冊(cè)谶@個(gè)過程中意識(shí)到,要開發(fā)更好的EGFR靶向藥物,必須要找到能抑制新的T790M突變,且不影響正常EGFR的抑制劑。明確目標(biāo)后,大藥廠的第三代EGFR的研發(fā)競(jìng)賽就轟轟烈烈地開始了。目前第三代EGFR靶向藥物還沒有被FDA批準(zhǔn)上市,但有幾個(gè)已經(jīng)在3期臨床實(shí)驗(yàn),代表藥物是Clovis公司的CO1686,阿斯利康的AZD9291和諾華的EGF816(藥物上市前一般都只有代號(hào),沒有名字)。這幾個(gè)三代藥物在臨床上都對(duì)由于T790M突變而對(duì)一代藥物產(chǎn)生抗性的的肺癌病人有不錯(cuò)的療效,同時(shí)因?yàn)榈谌幬锊辉儆绊懻5腅GFR基因功能,皮疹和腹瀉等副作用都大大減少,病人生活質(zhì)量進(jìn)一步提高。由于這些原因,第三代EGFR抑制劑應(yīng)該今年會(huì)被FDA批準(zhǔn),用于對(duì)易瑞沙等藥物產(chǎn)生抗性的病人。另外,由于第三代藥物和第一代藥物一樣能夠抑制主流EGFR突變(L858R和19號(hào)外顯子缺失),從長(zhǎng)遠(yuǎn)來看,第三代藥物有可能會(huì)取代易瑞沙,成為治療EGFR突變肺癌的一線藥物。目前臨床實(shí)驗(yàn)正在比較直接使用三代藥物,和先使用一代藥物再使用三代藥物,哪種效果更好。

針對(duì)EGFR突變肺癌已經(jīng)開發(fā)出三代靶向藥物(菠蘿娃插畫作者:engrafico)

寫在最后

和20年前相比,格列衛(wèi),易瑞沙等抗癌靶向藥物不僅明顯延長(zhǎng)了很多癌癥病人的生命,同時(shí)由于副作用小,可以口服,極大改變了病人的生活質(zhì)量。 癌癥很難治愈,因?yàn)樗粩噙M(jìn)化,不斷對(duì)靶向藥物產(chǎn)生抗藥性,科學(xué)家都在很努力地理解這種進(jìn)化,并試圖找到它的弱點(diǎn)來開發(fā)新藥物。雖然開發(fā)抗癌新藥過程中有很多挫折,但整個(gè)領(lǐng)域明顯是在進(jìn)步的,新的靶向藥物和免疫藥物都給我們帶來了很大的希望。如果你不幸得了癌癥,請(qǐng)不要灰心,如果你對(duì)藥物產(chǎn)生了抗性,也不要放棄,不僅因?yàn)闃酚^的心態(tài)是增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌癥的利器,同時(shí),我們正在為之奮斗的下一個(gè)藥物也許就能治好你!

本文是菠蘿特約好友賈詠博士一起合作完成。賈詠博士本科畢業(yè)于華東理工大學(xué),博士畢業(yè)于美國(guó)馬里蘭大學(xué),目前在某跨國(guó)藥企主持最新第三代EGFR靶向藥物的開發(fā)和臨床實(shí)驗(yàn)。